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更新時(shí)間:2025-06-26 18:34:40瀏覽次數(shù):34次
聯(lián)系我時(shí),請(qǐng)告知來(lái)自 化工儀器網(wǎng)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物(大小鼠)飼養(yǎng)
PM模型指通過(guò)暴露于大氣顆粒物(尤其是 PM?.?)誘導(dǎo)小鼠特定病理?yè)p傷的動(dòng)物模型。根據(jù)研究目標(biāo)可分為三類(lèi):
呼吸系統(tǒng)損傷模型(如肺纖維化、COPD)
系統(tǒng)性疾病模型(如生殖毒性、神經(jīng)退行性病變)
腫瘤發(fā)生模型(如間皮瘤、肺癌)
暴露方式 | 操作流程 | 適用場(chǎng)景 |
---|---|---|
氣管滴注法 | 麻醉下氣管注入PM?.?混懸液(劑量:3–10 mg/kg),頻率:2–3次/周,持續(xù)4–12周 | 肺損傷、炎癥反應(yīng)研究 |
全身吸入暴露 | 動(dòng)態(tài)吸入艙暴露(濃度:100–1000 μg/m3),持續(xù)21–90天 | 慢性毒性、心血管損傷研究 |
霧化吸入法 | 密閉容器內(nèi)霧化PM?.?混懸液,小鼠自然吸入(需控制粒徑≤2.5 μm) | 模擬真實(shí)環(huán)境暴露 |
關(guān)鍵技術(shù)突破:
粒徑控制:超聲處理PM?.?混懸液并添加 0.05% Tween 80 穩(wěn)定劑,可顯著降低顆粒團(tuán)聚,獲得更接近真實(shí)PM?.?的分散體系(平均粒徑:0.8 μm vs. 未處理組的5.2 μm)。
分散穩(wěn)定性:含人血清白蛋白(HSA)的混懸液可維持顆粒分散狀態(tài) >24小時(shí)。
標(biāo)準(zhǔn)參考物質(zhì):SRM2975(柴油顆粒)或NIST1648a(城市大氣顆粒)
劑量設(shè)計(jì):
急性損傷:?jiǎn)未蔚巫?–10 mg/kg
慢性病變:長(zhǎng)期吸入(500 μg/m3,≥60天)
病理特征 | 分子機(jī)制 | 檢測(cè)指標(biāo) |
---|---|---|
肺泡結(jié)構(gòu)破壞 | 氧化應(yīng)激(ROS↑)、炎癥因子(IL-6/TNF-α↑) | 肺組織H&E染色、羥脯an酸含量 |
肺纖維化 | TGF-β/Smad通路激活,膠原沉積 | Masson染色、α-SMA免疫組化 |
黏液高分泌 | MUC5AC基因表達(dá)上調(diào) | PAS染色、杯狀細(xì)胞計(jì)數(shù) |
模型驗(yàn)證:滴注PM?.?(5 mg/kg,8周)后:
肺組織ROS水平 升高3倍,膠原沉積面積 增加50%。
精母細(xì)胞凋亡:睪丸組織Caspase-3活性升高,精子密度下降30%。
胎盤(pán)功能障礙:滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力減弱,胎鼠體重降低。
帕金森樣病變:PM?.?通過(guò)血腦屏障誘導(dǎo) α-突觸核蛋白(α-Syn) 聚集,與MPTP模型協(xié)同加重多巴胺能神經(jīng)元丟失。
認(rèn)知障礙:海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化(Iba1↑),BDNF表達(dá)下調(diào)。
間皮瘤模型:胸腔注射石棉聯(lián)合PM?.?暴露,誘導(dǎo) Nf2/p53雙基因敲除小鼠 發(fā)生惡性胸膜間皮瘤(潛伏期縮短至12周)。
研究目標(biāo) | 推薦模型 | 優(yōu)勢(shì) | 局限 |
---|---|---|---|
肺纖維化機(jī)制 | 氣管滴注法(PM-b分散體系) | 病理重現(xiàn)性好,操作簡(jiǎn)便 | 需精準(zhǔn)控制滴注深度 |
慢性系統(tǒng)毒性 | 全身吸入暴露(≥90天) | 貼近真實(shí)環(huán)境,多器官損傷 | 設(shè)備成本高,周期長(zhǎng) |
藥物篩選(抗纖維化) | 霧化吸入法 + TGF-β報(bào)告基因小鼠 | 高通量,可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè) | 粒徑均一性難控制 |
腫瘤微環(huán)境研究 | PM?.? + 基因編輯鼠(如Tsc2 cKO) | 模擬PM促瘤作用,解析免疫逃逸 | 模型構(gòu)建復(fù)雜(需6–9個(gè)月) |
毒性機(jī)制深度解析:
跨物種驗(yàn)證:小鼠肺損傷模型 → 斑馬魚(yú)生殖毒性初篩 → 恒河猴慢性毒性驗(yàn)證(提升臨床相關(guān)性)。
挑戰(zhàn) | 根源 | 應(yīng)對(duì)策略 |
---|---|---|
粒徑與真實(shí)環(huán)境差異 | 實(shí)驗(yàn)室PM分散不均,團(tuán)聚嚴(yán)重 | 超聲+Tween80/HSA穩(wěn)定劑優(yōu)化(PM-b方案) |
種屬轉(zhuǎn)化瓶頸 | 小鼠肺泡結(jié)構(gòu)與人類(lèi)差異 | 人源化肺類(lèi)器官yi植模型(前瞻方向) |
慢性病變重現(xiàn)性不足 | 短期暴露無(wú)法模擬多年累積效應(yīng) | 延長(zhǎng)暴露周期(≥6個(gè)月)+ 衰老小鼠(如SAMP8) |
多器官互作機(jī)制缺失 | 現(xiàn)有模型聚焦單一器官 | 構(gòu)建雙人源化模型(人肺+肝細(xì)胞) |
精準(zhǔn)暴露系統(tǒng)開(kāi)發(fā):
智能霧化設(shè)備實(shí)時(shí)調(diào)控PM?.?濃度與粒徑(結(jié)合AI反饋系統(tǒng))。
多組學(xué)整合分析:
空間轉(zhuǎn)錄組解析PM?.?在肺區(qū)域的異質(zhì)性損傷。
基因編輯模型升級(jí):
條件性基因敲入:在肺泡上皮特異性表達(dá)氧化應(yīng)激報(bào)告基因(如Keap1-luciferase)。
類(lèi)器官-動(dòng)物嵌合體:
人肺類(lèi)器官yi植至免疫缺陷鼠,模擬PM?.?誘導(dǎo)的肺腺癌早期病變。
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