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誘導(dǎo)多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）是將一系列誘導(dǎo)因子導(dǎo)入到成熟體細胞中，并重編程為具有類似胚胎干細胞特征的一種多能干細胞，其可以分化成人體多種功能細胞，且可以在體外培養(yǎng)，如心肌細胞、神經(jīng)元細胞、胰島細胞等，在臨床治療、藥物研發(fā)、醫(yī)療美容等多個領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。
近年來，iPSC領(lǐng)域的關(guān)注度持續(xù)上漲，且隨著細胞治療藥物的上市，市場發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｈ蛞延卸嗉夜緭碛衖PSC產(chǎn)品管線，但多數(shù)產(chǎn)品均處于臨床前研究階段。據(jù)統(tǒng)計，截至2023年3月底，全球iPSC在研管線開展臨床試驗或獲得臨床試驗?zāi)驹S可的有11項，其中臨床Ⅲ期1項，臨床Ⅱ期1項，臨床Ⅰ/Ⅱ期3項，臨床Ⅰ期4項，獲臨床試驗?zāi)驹S可2項。適應(yīng)癥涉及關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、心力衰竭、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、呼吸衰竭、帕金森病、卒中等疾病。
圖 1.iPSC治療示意圖
iPSC與胚胎干細胞類似，可在體外無限復(fù)制，適用于大規(guī)模培養(yǎng)；iPSC可來源于患者自身，故可減小免疫排斥問題；由于iPSC的細胞來源是成體細胞，避免了倫理問題。iPSC可根據(jù)需求誘導(dǎo)分化成需要的細胞，批次間相對穩(wěn)定，可避免臨床療效不一致情況。
疾病建模：從疾病患者中取體細胞誘導(dǎo)生成iPSC，定向誘導(dǎo)分化為疾病特異性模型，從而幫助特定疾病匹配合適的治療方案。
新藥開發(fā)及測試：iPSC具有提供生物學(xué)同類細胞類型的潛力，這些細胞可用于針對各類組織細胞的化合物鑒定，化合物篩選，靶標驗證，和作為測試藥物療效和安全性的工具。
細胞療法：目前正在探索iPSC來源的NK細胞療法、iPSC來源的CAR-T細胞療法等，以望降低成本提高藥物的可及性。
個性化治療：iPSC技術(shù)可以結(jié)合CRISPR等基因編輯技術(shù)，定向敲除或加入基因，糾正干細胞基因組內(nèi)的基因差誤，為個性化醫(yī)療增添了新途徑。
毒理學(xué)測試：iPSC可用于毒理學(xué)測試和篩查，使用iPSC或其衍生的特定組織的細胞，通過活細胞來評估該組織的細胞對化合物或藥物的安全性。
此外，iPSC還可以運用于3D生物打印、組織工程、生物反應(yīng)器等領(lǐng)域。
iPSC技術(shù)為血液瘤的細胞治療提供了更穩(wěn)定細胞來源，iPSC衍生的CAR-iNK細胞產(chǎn)品， 用于治療多發(fā)性骨髓瘤，目前Fate Therapeutics的 FT-576已進入臨床試驗。iPSC衍生的CAR-iT細胞產(chǎn)品，F(xiàn)T-819目前處于臨床研究Ⅰ期，用于治療包括B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、B細胞急性淋巴細胞 、白血病。BlueRock Therapeutics使用cell+gene平臺，將iPSC誘導(dǎo)為多巴胺能神經(jīng)元，誘導(dǎo)生成的多巴胺能神經(jīng)元擁有重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的潛力，以實現(xiàn)恢復(fù)運動功能、提高生活質(zhì)量的目的，從而達到治療帕金森的目的，該產(chǎn)品目前已進入臨床I期。iPSC再生醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)也為心衰治療提供了新方向，艾爾普再生醫(yī)學(xué)研發(fā)的一種ipsc細胞治療產(chǎn)品，可用于嚴重慢性缺血性心力衰竭，目前正在開展Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗。iPSC治療還可用于治療移植物抗宿主病，Cynata Therapeutics旗下在研的iPSC衍生的MSC產(chǎn)品已獲批用于急性移植物抗宿主病患者的Ⅱ期臨床治療。
而除了上述的疾病領(lǐng)域外，iPSC的應(yīng)用領(lǐng)域還涉及類器官、血友病、末期肝硬化、晚期糖尿病等。iPSC可衍生為各種成體細胞的潛能， 使其可以應(yīng)用于多個臨床領(lǐng)域，與龐大的市場需求相契合，將促使iPSC快速發(fā)展。
iPSC的廣泛應(yīng)用是基于分化能力。通過不同的細胞因子，iPSC能夠分化成不同類型的細胞。翌圣提供一系列高活性細胞因子，用于支持人iPSC 細胞的研究。這些產(chǎn)品均經(jīng)過嚴格的質(zhì)量控制，活性已經(jīng)得到驗證。
表1. 細胞因子在iPSC擴增和分化中的應(yīng)用
類型 | 細胞因子 |
用于ESC和iPSC擴增 | Activin A、BMP-4、FGF-2、TGF-β1、Wnt 3a |
用于外胚層譜系分化 | BMP-4、 EGF、 FGF-2、Noggin |
用于中胚層譜系分化 | Activin A、 BMP-2、 FGF-2 、BMP-4、DKK-1、FGF-3、FGF-10、 FGF-17、 Flt3-Ligand、IL-3、 IL-6、IL-11、Noggin、 PDGF-BB、SCF、TGF-β1、TPO、VEGF、Wnt-5a |
用于內(nèi)胚層譜系分化 | Activin A、 BMP-4、 FGF-2、 EGF、 FGF-4、 FGF-7、FGF-10、 FGF-17、IGF-1、Noggin、PDGF-BB、VEGF、Shh、Wnt 3a、HGF |
表2. 細胞因子在iPSC分化中的應(yīng)用
細胞因子 | 分化的細胞 |
FGF-2和EGF搭配使用 | 神經(jīng)前體細胞 |
BMP-2、BMP-4、Activin A、FGF和Wnt-5a | 促使 PSCs 向心肌祖細胞分化 |
FGF-10和FGF-7 | 可將PSCs分化為胰腺細胞 |
Wnt3a、Activin A、FGF-4、BMP-4和HGF | 可生成肝前體細胞 |
BMP-4、Wnt3a、FGF-10、EGF和維甲酸 | 可從PSC產(chǎn)生肺泡II型樣上皮細胞 |
TGF-β、Noggin、TNF-a、BMP-2、FGF-2 | iPSC能夠分化成間充質(zhì)干細胞 |
DLL-4、IL-2、BMP-4、TGF-β、IL-33、IL-10 | 調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs) |
表3. 細胞因子在干細胞分化中的作用
蛋白類別 | 作用 |
EGF | 表皮生長因子（EGF）是一種強效生長因子，通過與其受體（EGFR）結(jié)合發(fā)揮作用，可刺激多種表皮和上皮細胞的生長、增值和分化。 |
FGF-2 | 成纖維細胞生長因子（FGF）通過促進細胞增值和分化而在多種組織的出生前和出生后發(fā)育以及再生中發(fā)揮重要作用。FGF-2常被用于細胞培養(yǎng)基的一個重要組成部分，如人類胚胎干細胞培養(yǎng)基、無血清培養(yǎng)系統(tǒng)。 |
TGF-β1 | 轉(zhuǎn)化生長因子-β1，具有調(diào)節(jié)細胞增值、生長、分化、運動以及細胞外基質(zhì)的合成和沉積等多種功能。也參與胚胎發(fā)生、組織重塑和傷口愈合等生理過程。 |
Activin A | 活化素A，具有調(diào)節(jié)細胞增殖和分化、促進神經(jīng)元存活等多種生物學(xué)活性。 |
Wnt3a | Wnt3a屬于信號蛋白的Wnt家族，在維持胚胎和成體組織的完整性中發(fā)揮重要作用。Wnts 通過與細胞膜受體結(jié)合和/或通過與相鄰細胞膜受體結(jié)合介導(dǎo)Wnt信號通路。在胚胎成型、細胞決定、細胞增值、CNS發(fā)育和細胞骨架形成等多種形態(tài)發(fā)生過程中。 |
Noggin | 能抑制TGF-β家族配體，阻止它們與相應(yīng)的受體結(jié)合。Noggin是BMP-4的拮抗劑，調(diào)節(jié)BMP-2、7、13和14活性。Noggin蛋白在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白的活性。 |
Flt3-Ligand | Flt3配體，是一種可以調(diào)控早期造血干細胞增殖的生長因子。Flt3-Ligand自身不能刺激早期造血細胞的增殖，但與其他集落刺激因子（CSFs）和白介素等一起可協(xié)調(diào)誘導(dǎo)早期造血細胞的生長和分化。 |
BMP-2 | 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2，是一種強效的骨誘導(dǎo)細胞因子，能夠與骨傳導(dǎo)載體如膠原蛋白和合成羥基磷灰石相關(guān)聯(lián)地誘導(dǎo)骨和軟骨形成。BMP-2參與Hedgehog通路、TGF-β信號通路和細胞因子及其受體之間的相互作用。 |
FGF-10 | 是一種肝素結(jié)合生長因子，屬于FGF家族。該家族的蛋白質(zhì)通過促進細胞增殖和分化，在各種組織的產(chǎn)前發(fā)育、產(chǎn)后生長和再生過程中發(fā)揮著核心作用。 |
IGF-1 | 胰島素樣生長因子1, 是一種多肽生長因子，在體外刺激各種細胞類型的增殖和存活，包括肌肉、骨骼和軟骨組織。IGF在結(jié)構(gòu)和功能上與胰島素相似，但具有比胰島素高得多的促生長活性。 |
VEGF165 | 血管內(nèi)皮生長因子165, 是一種強效的生長和血管生成細胞因子。它刺激內(nèi)皮細胞的增殖和存活，并促進血管生成和血管通透性。 |
TPO | 血小板生成素,是一種在肝臟、腎臟和骨骼肌中產(chǎn)生的譜系特異性生長因子。它能刺激巨核細胞的增殖和成熟，并促進體內(nèi)血小板循環(huán)水平的提高。 |
HGF | 肝細胞生長因子，可誘導(dǎo)細胞增殖、運動、形態(tài)發(fā)生、抑制細胞生長和增強神經(jīng)元存活，是肝臟再生過程中至關(guān)重要的有絲分裂原，尤其是在肝部分切除術(shù)和其他肝損傷后。 |
Shh | 音猬因子，胚胎發(fā)育過程中重要的信號分子，包括T細胞分化、增殖和分泌。它還控制著神經(jīng)干細胞和造血干細胞，對胸腺細胞的分化和增殖很重要。 |
FGF-4 | 一種肝素結(jié)合生長因子，是FGF家族的一員。該家族的蛋白質(zhì)通過促進細胞增殖和分化，在各種組織的產(chǎn)前發(fā)育、產(chǎn)后生長和再生過程中發(fā)揮著核心作用。FGF-4信號通過FGFR 1c、2c、3c和4發(fā)揮作用。 |
Wnt-5a | Wnt5a可激活非經(jīng)典的Wnt/ Ca2+信號通路,參與調(diào)控胚胎發(fā)育、細胞增殖分化和癌癥等重要生理和病理過程。。 |
IL-3 | 白細胞介素 3，一種造血生長因子，可促進巨核細胞、粒細胞-巨噬細胞、紅細胞系、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞系的定向祖細胞的存活、分化和增殖。 |
PDGF-BB | 人血小板衍生生長因子B,具有促有絲分裂、分化、趨化和血管生成的作用。 |
Vitronectin | 玻連蛋白，一種結(jié)構(gòu)蛋白，可在細胞外基質(zhì)中形成纖維狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，參與細胞外基質(zhì)與細胞內(nèi)骨架的連接，對細胞的粘附、遷移、增殖、分化等過程發(fā)揮重要作用。Vitronectin蛋白與iPS細胞的生成和分化密切相關(guān)，在iPSC細胞的生成和維持過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。 |
IL-11 | 在體外,IL-11 能促進IL-6依賴的漿細胞瘤細胞增殖和T細胞依賴性B細胞的發(fā)育。在含IL-11、EPO的培養(yǎng)基中原始細胞可分化成巨噬細胞。 |
DLL-4 | DLL4作為Notch配體參與Notch信號通路，可以激活NOTCH1和NOTCH4。DLL4參與血管生成，并負調(diào)控內(nèi)皮細胞增殖和遷移以及血管生成發(fā)芽。DLL4可以綁定到Notch-1和Notch-4。 |
表4. 細胞因子產(chǎn)品信息
英文名稱 | 中文名稱 | 貨號 |
Human bFGF/FGF-2 | 人堿性成纖維細胞生長因子 | 91330ES |
Human EGF | 人表皮生長因子 | 92701ES |
Human GM-CSF | 人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 | 91113ES |
Human Activin A | 人激活素A | 91702ES |
Human TNF-alpha | 人腫瘤壞死因子 | 90601ES |
Human VEGF165 | 人血管內(nèi)皮細胞生長因子165 | 91502ES |
Human TGF-β 1 | 人轉(zhuǎn)化生長因子β1 | 91701ES |
Human SCF | 人干細胞因子 | 92251ES |
Human BMP-2 | 人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 2 | 92051ES |
Human BMP-4 | 人骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 | 92053ES |
Human HGF | 人肝細胞生長因子 | 92055ES |
Human Vitronectin | 人玻連蛋白 | 92549ES |
Human Wnt3a | 人wnt3a蛋白 | 92276ES |
Huma TPO | 人血小板生成素 | 92252ES |
Human FGF-7 | 人成纖維細胞生長因子7 | 91304ES |
Human IGF-1 | 人胰島素樣生長因子1 | 92201ES |
Human SHH | 人音猬因子 | 92566ES |
Human FGF-10 | 人成纖維細胞生長因子10 | 91306ES |
Human PDGF-BB | 人血小板衍生生長因子B | 91605ES |
Human PDGF-AA | 人血小板衍生生長因子A | 91601ES |
Human OSM | 人抑瘤素M | 92254ES |
Human IL-3 | 人白介素3 | 90104ES |
Human VEGF121 | 人血管內(nèi)皮細胞生長因子121 | 91503ES |
Human IL-11 | 人白介素11 | 90110ES |
Human Noggin | 人頭蛋白 | 92528ES |
Human FGF-4 | 人成纖維細胞生長因子4 | 91303ES |
Human DLL-4 | 人Delta-like 蛋白 4 | 93874ES |
高生物活性：更低的ED50，更高的蛋白比活性。
低內(nèi)毒素：< 0.01EU/μg蛋白。
高純度：>95%，經(jīng)SDS-PAGE和HPLC雙重檢測。
產(chǎn)品形態(tài)：凍干粉。
多種類器官培養(yǎng)驗證
Human Wnt3a
Recombinant Human BMP-2 Protein 生物活性比進口品牌高1.5倍
Human IL-3 Protein
Human FGF-2
產(chǎn)品名稱 | 貨號 | 規(guī)格 |
Human TGF-β1 | 91701ES | 5μg 100μg |
Human GM-CSF | 91102ES | 5μg 100μg |
Human Wnt3a | 92276ES | 10μg 100μg |
Human Wnt5a | 92282ES | 10μg 100μg |
Human BMP-4 | 92053ES | 10μg 100μg |
Human Activin A | 91702ES | 10μg 100μg |
Human SHH | 92566ES | 5μg 100μg |
Human Noggin | 92528ES | 5μg 100μg |
Human FGF-2 | 91330ES | 10ug 100μg |
Human IL-6 | 90107ES | 5μg 100μg |
Human EGF | 92701ES | 100 μg 500 μg |
Human SCF | 92251ES | 10μg 100μg |
Human TPO | 92252ES | 100μg 1mg |
Human VEGF165 | 91502ES | 10μg 100μg |
Human IGF-1 | 92201ES | 100ug 500 μg |
Human PDGF-BB | 91605ES | 10ug 100μg |
Human PDGF-AA | 91601ES | 10μg 100μg |
Human KGF-2/FGF-10 | 91306ES | 5μg 100μg |
Human KGF-1/FGF-7 | 91304ES | 10μg 100μg |
Human IL-3 | 90104ES | 10μg 100μg |
Human Flt-3 Ligand | 92259ES | 10μg 100μg |
Human HGF | 92055ES | 10μg 50μg |
Human BMP-2 | 92051ES | 10μg 100μg |
Human IL-11 | 90110ES | 10μg 100μg |
Human DLL-4 | 93874ES | 100μg 500μg |
