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白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor,LIF）是IL-6細(xì)胞因子家族的一員，LIF的名字源于其在培養(yǎng)中抑制骨髓性白血病細(xì)胞增殖的能力。在活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝成纖維細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有LIF的表達(dá)。LIF幾乎在每種健康細(xì)胞和組織類型中均有產(chǎn)生，如圖1 Human Protein Atlas收集的數(shù)據(jù)所示。

圖1. LIF在組織中的表達(dá)[1]

人和小鼠的LIF基因分別位于22q14和11A1-A2染色體上，長(zhǎng)度分別為6.0和6.3kb，含有61/3、592/3和136個(gè)氨基酸的三個(gè)外顯子，編碼區(qū)序列高度保守，同源性為78-94%。LIF由 180 個(gè)氨基酸構(gòu)成，有7個(gè)糖基化位點(diǎn)，6個(gè)Cys，分子內(nèi)部二硫鍵對(duì)于維持LIF分子的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性可能起重要作用。LIF在體外的生物功能似乎與糖基化程度無(wú)關(guān)，但糖基化是否會(huì)影響LIF在體內(nèi)的穩(wěn)定性和功能還有待確定。人和小鼠的LIF在氨基酸水平上有78%的同源性，人的LIF對(duì)小鼠來(lái)源的細(xì)胞有類似的活性，而小鼠的LIF對(duì)人的細(xì)胞作用較弱，主要是由于mLIF不能與人細(xì)胞上的hLIF受體(hLIF-R)結(jié)合，因此mLIF不能用于培養(yǎng)人的細(xì)胞。

圖2. LIF分子結(jié)構(gòu)[1]

LIF受體包括LIFR 和 gp130 兩個(gè)亞基。ILF受體β鏈為低親和力受體。gp130與LIFRβ鏈共同組成高親和力受體。LIF受體分布較廣泛，如脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胚胎癌細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、M1白血病細(xì)胞以及活化的巨噬細(xì)胞等。

LIF發(fā)揮生物學(xué)功能的機(jī)制

在大多數(shù)細(xì)胞類型中，LIF、LIFRβ和gpl30高親和力復(fù)合物的形成是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所必須的。異質(zhì)二聚體受體復(fù)合物本身沒有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性。但LIFRβ-gp130-LIF三聚體復(fù)合物的細(xì)胞質(zhì)域會(huì)與Janus（JAK）激酶家族中至少三個(gè)成員相關(guān)聯(lián)，特別是JAK1、JAK2和TYK2。接著，被激活的JAK激酶通過(guò)磷酸化觸發(fā)至少三個(gè)信號(hào)途徑，包括STAT途徑、p21ras/MAP激酶途徑和PI-3激酶途徑。LIF與受體的結(jié)合還可激活包括 PI3K/AKT、ERK1/2以及 mTOR 等下游信號(hào)通路，從而參與機(jī)體多種重要生物學(xué)過(guò)程。LIF具有多樣性的細(xì)胞學(xué)作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體許多組織細(xì)胞的功能，包括血細(xì)胞、胚胎細(xì)胞、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、骨細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞。

圖3. LIF信號(hào)通路圖[1]

LIF生物學(xué)活性

1. 調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和表型。LIF抑制小鼠胚胎干細(xì)胞的分化。對(duì)于造血系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞，LIF常顯示出抑制效應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)這些腫瘤細(xì)胞的分化，例如LIF可抑制小鼠白血病M1細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞表型，如表達(dá)Fc受體，并獲得吞噬能力等。對(duì)單核細(xì)胞的分化也超誘導(dǎo)作用。

2.抑制脂蛋白脂酶活性,降低3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)游離脂肪酸的攝取。

3.促進(jìn)骨的重吸收,這種作用可能是通過(guò)LIF刺激成骨細(xì)胞合成前列腺素所介導(dǎo)的。

4.誘導(dǎo)肝臟急性期蛋白產(chǎn)生。

LIF的應(yīng)用

1.LIF是一種具有多種功能的細(xì)胞因子，但其最重要的應(yīng)用是用來(lái)培養(yǎng)小鼠胚胎干細(xì)胞，維持小鼠胚胎干細(xì)胞的未分化狀態(tài)。

2.LIF細(xì)胞因子用于培養(yǎng)胚胎干細(xì)胞時(shí)，能取代成纖維原細(xì)胞飼養(yǎng)層或其他條件培養(yǎng)基，高效抑制干細(xì)胞的自發(fā)分化從而維持干細(xì)胞多潛能的表型，促進(jìn)干細(xì)胞增殖分裂。

3.除了能培養(yǎng)鼠胚胎干細(xì)胞外，LIF細(xì)胞因子在體外培養(yǎng)擴(kuò)增人EG細(xì)胞（embryonic germ）、聯(lián)合bFGF培養(yǎng)人ES細(xì)胞以及擴(kuò)增人神經(jīng)干細(xì)胞等都起重要作用。

4.LIF與GM-CSF、G-CSF或IL-6協(xié)同作用，抑制HL-60和U937細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其分化。5.LIF還能增強(qiáng)IL-3對(duì)造血干細(xì)胞（巨核細(xì)胞的前體）的有絲分裂作用，并增加體內(nèi)巨核細(xì)胞和血小板的數(shù)量。LIF還可促進(jìn)成肌細(xì)胞的增殖。

LIF與腫瘤

LIF在腫瘤的發(fā)展中具有復(fù)雜的作用，與抑制白血病細(xì)胞生長(zhǎng)的作用相反，LIF通常促進(jìn)許多類型實(shí)體瘤的發(fā)展。LIF在結(jié)腸癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、鼻咽癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)。高表達(dá)的LIF通過(guò)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移能力，降低放化療敏感性，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良。阻斷LIF信號(hào)通路則可抑制腫瘤進(jìn)展，LIF有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

翌圣細(xì)胞因子

LIF作為胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)的生長(zhǎng)因子培養(yǎng)方案中的重要組成，其高活性、批次間穩(wěn)定和無(wú)污染是實(shí)驗(yàn)成功的關(guān)鍵，所以高質(zhì)量的細(xì)胞因子對(duì)于干細(xì)胞的培養(yǎng)不可少！為助力科研和藥企人員針對(duì)LIF在干細(xì)胞培養(yǎng)，以及在腫瘤中的臨床應(yīng)用研究，YEASEN推出高活性LIF（Cat: 92111ES 和92256ES）產(chǎn)品，助力您在LIF機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。

產(chǎn)品數(shù)據(jù)

Figure 4. Human LIF and Mouse LIF on Tris-Bis PAGE under reduced conditions. The purity is greater than 98%. 

競(jìng)品對(duì)比

表1.Mouse LIF活性比進(jìn)品牌P高5倍

參考文獻(xiàn)

[1].Megan M. Jorgensen,Pilar de la Puente.Leukemia Inhibitory Factor: An Important Cytokine in Pathologies and Cancer.Biomolecules 2022, 12(2), 217.