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經典信號通路——JAK-STAT信號通路
JAK-STAT通路是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的生長、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。此通路主要由三個類別組成：酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK和產生效應的轉錄因子STAT。
酪氨酸激酶受體本身不具有激酶活性， 但是細胞內有酪氨酸激酶JAK的結合位點，受體與配體結合后，活化與之結合的JAK，磷酸化靶蛋白的酪氨酸殘基，將信號從細胞外傳遞到細胞內。因此，JAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，既能磷酸化細胞因子受體又能磷酸化多個含特定SH2結構域的信號分子。
哺乳動物中JAK家族有四個成員，分別是JAK 1、JAK 2、JAK 3、Tyk 2。STAT被稱為信號轉導子和轉錄激活子，在信號轉導和轉錄激活上發揮重要作用。目前已發現7個不同成員：STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5a、STAT 5b、STAT 6。它們在近C端都含有保守的酪氨酸殘基，可以被JAKs磷酸化。磷酸化的STATs與保守的SH2結構域相互作用形成二聚體復合物，同時依賴于輸入蛋白轉入細胞核。在細胞核內聚合體STATs與特定的調控序列結合，從而激活或抑制目的基因的轉錄水平。
JAK和STAT是許多調節細胞增殖、分化、存活和病原體抵抗信號通路中的關鍵部分，這一通路涉及到IL-6（gp130）受體家族，它幫助調節B細胞的分化，漿細胞生成和急性期反應。
STAT在未被激活的情況下一直在細胞漿中待命，一旦有危險信號刺激，則立刻磷酸化并集合到細胞核發揮轉錄功能，響應速度快。
JAK/STAT途徑介導細胞因子的效應，不僅可以介導用來作為抗病毒和抗增殖劑的干擾素的效應，還可以介導可治療貧血的促紅細胞生成素、治療血小板減少癥的血小板生成素、治療中性粒細胞減少癥的G-CSF的效應。當這些信號通路出現紊亂時，就有可能導致癌癥的發生。
研究發現在人類腫瘤、心血管疾病以及惡性白血病中都發現JAK-STAT信號通路蛋白的異常持續性激活，它們中的一些蛋白水平可作為疾病檢測的指標。目前體內研究JAK-STAT信號通路在干細胞更新與分化中的作用常以果蠅為模型生物，大量的研究也證實JAK-STAT信號通路在血液生成和胚胎發育期調節果蠅干細胞的分化。另外在腸道干細胞的分化或生殖干細胞的功能維持中，JAK-STAT信號通路都起到關鍵性的調控作用。
表1 JAK-STAT信號通路常用抑制劑
貨號 | 產品名稱 | 靶點 | 產品簡介 |
51901ES | AG-490 | JAKs | Tyrphostin AG 490，選擇性抑制EGF受體酪氨酸激酶，抑制JAK2, JAK3/STAT, JAK3/AP-1和JAK3/MAPK信號通路以及強力抑制體外細胞因子非依賴性的細胞生長和體內的腫瘤細胞侵襲。 |
51903ES | WP1066 | STAT3 | 細胞滲透性的AG 490酪氨酸磷酸化抑制劑的類似物，有效抑制STAT3通路和比AG 490具更強的抗腫瘤活性。 |
51905ES | Ruxolitinib | JAK 1/2 | Janus激酶(JAK)1/2的選擇性抑制劑，IC50分別是2.7和4.5 nM，通過阻斷JAK/ STAT通路而發揮作用,該通路與細胞增殖和造血有關的細胞因子和生長因子的信號轉導息息相關。 |
52926ES | Stattic | STAT3 | STAT3抑制劑，通過與STAT3 SH2結構域的結合而抑制其活化、二聚合和核轉移功能，阻斷LPS介導的STAT3酪氨酸磷酸化以抑制LPS介導的IL-1β和IL-6生成，誘導STAT3依賴性癌細胞系的凋亡發生。 |
52993ES | Tofacitinib | JAK 1/2/3 | JAK抑制劑，酶實驗顯示可高效抑制重組人激酶蛋白JAK1 (IC50=3.2nM), JAK2 (IC50=4.1nM) 和JAK3 (IC50=1.6nM),細胞實驗中可高效抑制JAK1和JAK3介導的信號通路。 |
53019ES | S-Ruxolitinib (INCB018424) | JAK 1/2 | JAK1/2抑制劑，酶實驗中選擇性抑制JAK1 (IC50=3.2 nM) 和JAK2 (4.1 nM)，其活性主要表現在阻斷JAK/STAT信號通路，在細胞因子刺激的全血實驗中IC50為280nM。 |
53025ES | Niclosamide | STAT3 | 抑制STAT3蛋白激活、核轉移和反式激活，抑制STAT3目標基因轉錄和通過持續性激活STAT3蛋白誘導細胞生長抑制、凋亡和癌細胞細胞周期停滯。另外體外可逆性抑制mTORC1 信號和刺激機體自吞噬。 |
53027ES | Cryptotanshinone | STAT3 | STAT3抑制劑（IC50 = 4.6 μM），通過JAK2非依賴機制快速抑制STAT3 Tyr705磷酸化。通過與STAT3單體結合選擇性抑制STAT3活化的細胞系，從而阻止二聚體形成并抑制STAT3轉錄調控活性。具有抗菌和抗炎癥活性，以阿爾茨海默病的轉基因小鼠為治療對象，Cryptotanshinone通過抑制乙酰膽堿酯酶（IC50 = 4.09 μM）活性和降低Aβ肽產生來改善認知障礙。 |
53175ES | Cucurbitacin I葫蘆素I | JAK2, STAT3 | JAK/STAT3抑制劑，具有抗增殖和抗腫瘤活性，抑制STAT3和JAK2的激活。阻抑STAT3酪蛋白磷酸化，STAT3 DNA結合和STAT3介導的基因表達。誘導表達活化的酪氨酸磷酸化STAT3的細胞系凋亡。 |
53194ES | ZM 449829 | JAK3 | JAK3的高效選擇性抑制劑，競爭性結合JAK3 ATP位點，抑制STAT-5 磷酸化和T細胞增殖活性。 |
53224ES | Lestaurtinib | JAK2, FLT3 , TrkA | JAK2, FLT3, TrkA的高效抑制劑，抑制STAT5磷酸化，體外呈現出抗細胞增殖活性，體內有效防止骨髓增生性疾病。 |
