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經(jīng)典信號通路——JAK-STAT信號通路
JAK-STAT通路是一條由細胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細胞的生長、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。此通路主要由三個類別組成：酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和產(chǎn)生效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子STAT。
酪氨酸激酶受體本身不具有激酶活性， 但是細胞內(nèi)有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點，受體與配體結(jié)合后，活化與之結(jié)合的JAK，磷酸化靶蛋白的酪氨酸殘基，將信號從細胞外傳遞到細胞內(nèi)。因此，JAK是一類非跨膜型的酪氨酸激酶，既能磷酸化細胞因子受體又能磷酸化多個含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子。
哺乳動物中JAK家族有四個成員，分別是JAK 1、JAK 2、JAK 3、Tyk 2。STAT被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)7個不同成員：STAT 1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5a、STAT 5b、STAT 6。它們在近C端都含有保守的酪氨酸殘基，可以被JAKs磷酸化。磷酸化的STATs與保守的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用形成二聚體復(fù)合物，同時依賴于輸入蛋白轉(zhuǎn)入細胞核。在細胞核內(nèi)聚合體STATs與特定的調(diào)控序列結(jié)合，從而激活或抑制目的基因的轉(zhuǎn)錄水平。
JAK和STAT是許多調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、存活和病原體抵抗信號通路中的關(guān)鍵部分，這一通路涉及到IL-6（gp130）受體家族，它幫助調(diào)節(jié)B細胞的分化，漿細胞生成和急性期反應(yīng)。
STAT在未被激活的情況下一直在細胞漿中待命，一旦有危險信號刺激，則立刻磷酸化并集合到細胞核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄功能，響應(yīng)速度快。
JAK/STAT途徑介導(dǎo)細胞因子的效應(yīng)，不僅可以介導(dǎo)用來作為抗病毒和抗增殖劑的干擾素的效應(yīng)，還可以介導(dǎo)可治療貧血的促紅細胞生成素、治療血小板減少癥的血小板生成素、治療中性粒細胞減少癥的G-CSF的效應(yīng)。當(dāng)這些信號通路出現(xiàn)紊亂時，就有可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。
研究發(fā)現(xiàn)在人類腫瘤、心血管疾病以及惡性白血病中都發(fā)現(xiàn)JAK-STAT信號通路蛋白的異常持續(xù)性激活，它們中的一些蛋白水平可作為疾病檢測的指標(biāo)。目前體內(nèi)研究JAK-STAT信號通路在干細胞更新與分化中的作用常以果蠅為模型生物，大量的研究也證實JAK-STAT信號通路在血液生成和胚胎發(fā)育期調(diào)節(jié)果蠅干細胞的分化。另外在腸道干細胞的分化或生殖干細胞的功能維持中，JAK-STAT信號通路都起到關(guān)鍵性的調(diào)控作用。
表1 JAK-STAT信號通路常用抑制劑
貨號 | 產(chǎn)品名稱 | 靶點 | 產(chǎn)品簡介 |
51901ES | AG-490 | JAKs | Tyrphostin AG 490，選擇性抑制EGF受體酪氨酸激酶，抑制JAK2, JAK3/STAT, JAK3/AP-1和JAK3/MAPK信號通路以及強力抑制體外細胞因子非依賴性的細胞生長和體內(nèi)的腫瘤細胞侵襲。 |
51903ES | WP1066 | STAT3 | 細胞滲透性的AG 490酪氨酸磷酸化抑制劑的類似物，有效抑制STAT3通路和比AG 490具更強的抗腫瘤活性。 |
51905ES | Ruxolitinib | JAK 1/2 | Janus激酶(JAK)1/2的選擇性抑制劑，IC50分別是2.7和4.5 nM，通過阻斷JAK/ STAT通路而發(fā)揮作用,該通路與細胞增殖和造血有關(guān)的細胞因子和生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)息息相關(guān)。 |
52926ES | Stattic | STAT3 | STAT3抑制劑，通過與STAT3 SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合而抑制其活化、二聚合和核轉(zhuǎn)移功能，阻斷LPS介導(dǎo)的STAT3酪氨酸磷酸化以抑制LPS介導(dǎo)的IL-1β和IL-6生成，誘導(dǎo)STAT3依賴性癌細胞系的凋亡發(fā)生。 |
52993ES | Tofacitinib | JAK 1/2/3 | JAK抑制劑，酶實驗顯示可高效抑制重組人激酶蛋白JAK1 (IC50=3.2nM), JAK2 (IC50=4.1nM) 和JAK3 (IC50=1.6nM),細胞實驗中可高效抑制JAK1和JAK3介導(dǎo)的信號通路。 |
53019ES | S-Ruxolitinib (INCB018424) | JAK 1/2 | JAK1/2抑制劑，酶實驗中選擇性抑制JAK1 (IC50=3.2 nM) 和JAK2 (4.1 nM)，其活性主要表現(xiàn)在阻斷JAK/STAT信號通路，在細胞因子刺激的全血實驗中IC50為280nM。 |
53025ES | Niclosamide | STAT3 | 抑制STAT3蛋白激活、核轉(zhuǎn)移和反式激活，抑制STAT3目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄和通過持續(xù)性激活STAT3蛋白誘導(dǎo)細胞生長抑制、凋亡和癌細胞細胞周期停滯。另外體外可逆性抑制mTORC1 信號和刺激機體自吞噬。 |
53027ES | Cryptotanshinone | STAT3 | STAT3抑制劑（IC50 = 4.6 μM），通過JAK2非依賴機制快速抑制STAT3 Tyr705磷酸化。通過與STAT3單體結(jié)合選擇性抑制STAT3活化的細胞系，從而阻止二聚體形成并抑制STAT3轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性。具有抗菌和抗炎癥活性，以阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)基因小鼠為治療對象，Cryptotanshinone通過抑制乙酰膽堿酯酶（IC50 = 4.09 μM）活性和降低Aβ肽產(chǎn)生來改善認知障礙。 |
53175ES | Cucurbitacin I葫蘆素I | JAK2, STAT3 | JAK/STAT3抑制劑，具有抗增殖和抗腫瘤活性，抑制STAT3和JAK2的激活。阻抑STAT3酪蛋白磷酸化，STAT3 DNA結(jié)合和STAT3介導(dǎo)的基因表達。誘導(dǎo)表達活化的酪氨酸磷酸化STAT3的細胞系凋亡。 |
53194ES | ZM 449829 | JAK3 | JAK3的高效選擇性抑制劑，競爭性結(jié)合JAK3 ATP位點，抑制STAT-5 磷酸化和T細胞增殖活性。 |
53224ES | Lestaurtinib | JAK2, FLT3 , TrkA | JAK2, FLT3, TrkA的高效抑制劑，抑制STAT5磷酸化，體外呈現(xiàn)出抗細胞增殖活性，體內(nèi)有效防止骨髓增生性疾病。 |
