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輔酶 A 及其衍生物, 代謝因子如何調控多種疾病

來源：MedChemExpress LLC   2025年06月27日 17:21  
在疾病的舞臺上，輔酶 A 絕對是穩坐 C 位！不僅自己業務能力爆表，還帶火了一整個"輔酶 A 家族"——乙酰輔酶 A、琥珀酰輔酶 A，個個都是實力強。今天小 M 就帶大家來認識一下輔酶 A 家族~
輔酶 A (CoA) 是人體代謝過程的關鍵調控因子，深度參與三羧酸循環、脂質代謝及蛋白質修飾等生化反應。其代謝調控作用與多種病理機制密切相關：在癌癥研究中通過參與能量代謝影響腫瘤進展，在心血管疾病中調控脂質穩態及線粒體功能，而在神經退行性疾病領域，CoA 依賴性代謝異常更與阿爾茨海默病、帕金森病及亨廷頓病的病理進程呈現顯著相關性。這些發現揭示了 CoA 代謝網絡在疾病發生發展中的多維調控價值。

               
圖 1. CoA 研究中的關鍵發現和事件[1]。


Section.01

輔酶 A 與癌癥研究


代謝過程失調涉及多種物質代謝紊亂，對癌癥的發生和發展具有促進作用。乙酰輔酶 A (Acetyl-CoA) 的代謝調控由 ACSS2、ACLY 和 ACC 三種關鍵酶共同完成，這些酶對脂質代謝產生重要影響。細胞通過酰基輔酶 A 短鏈合成酶 (ACSS)、ATP 檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和乙酰輔酶 A 羧化酶 (ACC) 調控乙酰輔酶 A 代謝，進而影響脂肪酸 (FAs)、丙酮酸合成及脂質代謝、三羧酸循環 (TCA) 及組蛋白乙酰化修飾——這些過程對癌細胞增殖和存活至關重要。
在缺氧和營養匱乏條件下，癌細胞釋放缺氧誘導因子 (HIF)，作為乙酰輔酶A代謝的核心調節器，通過代謝流向促進腫瘤生長。刺猬酰基轉移酶 (Hhat)、琥珀酰輔酶 A (Succinyl-CoA) 及羥甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA) 則調控其他輔酶 A 代謝支路。其中 HMG-CoA 經 HMG 還原酶催化生成甲羥戊酸，激活甲羥戊酸代謝途徑，該通路通過蛋白異戊烯化修飾影響多條致癌信號軸，凸顯輔酶 A 代謝在腫瘤發生發展中的重要作用。
 
圖 2. 癌癥中 CoA 代謝的雙重調控機制[2]。
Condition A 專指癌癥中乙酰輔酶 A（Acetyl-CoA）的代謝調控，Condition B 則涵蓋其他輔酶 A（CoA）代謝類型。實線箭頭表示代謝促進作用，鈍箭頭表示抑制作用。
Section.02

輔酶 A 與心血管疾病


肝臟和腎臟是參與人類代謝和排毒的重要器官，通過其代謝和調節功能對心血管健康產生影響。肝功能的損害會導致肝內膽固醇的積累，從而導致諸如高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化等心血管疾病。
低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 是動脈粥樣硬化心血管疾病 (ASCVD) 的關鍵標記，其合成途徑涉及乙酰-COA，HMG-COA，最終形成 LDL-C。心血管疾病的調節機制與酮體的合成也有復雜的相關性，酮體的合成由 CoA 介導，HMGCS2 是位于線粒體中的限速酶，通過促進 HMG-COA 的產生來參與酮體的合成。
β-Hb 主要在肝臟的線粒體基質中合成，隨后進入血液以運輸到各種組織和器官。丙酮酸進入線粒體，并經歷轉化為乙酰輔酶 A，在乙酰輔酶 A 羧化酶 (ACC) 的影響下，該 CoA 進一步轉化為 Malonyl-CoA，同時促進脂肪酸合酶 (FAS) 的合成。
 
圖 3. 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)，β-羥基丁酸（β-HB）和脂肪酸（FA）的合成[2]。
Section.03

輔酶 A 與神經退行性疾病


膽固醇代謝紊亂可能與神經退行性疾病的發生和發展存在關聯。細胞內膽固醇水平通過四個過程受到嚴格調控：從頭合成、攝取、外排和儲存。膽固醇合成主要在內質網中進行，首先由不可逆限速酶 HMG-CoA 合成酶催化乙酰輔酶 A (Acetyl-CoA) 轉化為羥甲基戊二酰輔酶 A (HMG-CoA)。隨后 HMG-CoA 還原酶 (HMGCR) 將 HMG-CoA 依次轉化為甲羥戊酸、角鯊烯和羊毛固醇，構成甲羥戊酸代謝通路。在腦膽固醇合成中，羊毛固醇通過兩種途徑參與代謝：星形膠質細胞中的布洛赫途徑 (Bloch pathway) 和神經元中的坎達奇-羅素途徑 (Kandutsch-Russell pathway)。合成的膽固醇以脂滴形式儲存，并可轉運至血漿脂蛋白參與其他物質合成。成年神經元合成膽固醇的效率低于星形膠質細胞，腦內膽固醇水平失衡可能促進阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經退行性疾病的發展。
 
 
圖 4. 神經退行性疾病中 CoA 代謝的示意圖[2]。
Section.04

小結


輔酶 A 及其衍生物在生物體內具有多種作用，包含能量代謝、治療疾病、提高免疫力、降低藥物毒副作用等，是人體代謝過程的關鍵調控因子。
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[1] Frederica L. Theodoulou, et al.Coenzyme A and Its Derivatives in Cellular Metabolism and Disease[J].Biochem. Soc. Trans. (2014) 42, 1025-1032.

 

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