對(duì)二甲苯是一種重要的化工原料,廣泛用于染料、塑料、藥物及農(nóng)藥的合成。在本研究中,選擇對(duì)二甲苯(p-二甲苯)作為模型底物,以優(yōu)化硝化反應(yīng)條件。
圖2 連續(xù)流反應(yīng)器裝置及條件優(yōu)化
混酸制備:將98%濃硫酸用水稀釋至所需濃度后,與97%濃硝酸按特定摩爾比混合,制備硝化所需的混酸溶液。
底物選擇:以p-二甲苯作為硝化反應(yīng)的模型底物。
反應(yīng)器配置:混酸和底物通過(guò)進(jìn)料口分別進(jìn)入連續(xù)流微反應(yīng)器(康寧AFR實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器,配備2.7 mL微反應(yīng)器模塊),實(shí)現(xiàn)高效的硝化反應(yīng)(圖2)。
產(chǎn)物分析:有機(jī)相從反應(yīng)混合物中分離后,采用氣相色譜對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行定量和定性分析,以評(píng)估反應(yīng)效果。
圖3 連續(xù)流硝化反應(yīng)的優(yōu)化研究
作者針對(duì)該工藝進(jìn)行了系統(tǒng)研究,重點(diǎn)考察了反應(yīng)溫度、硫酸/硝酸摩爾比、硫酸濃度及硝酸與p-二甲苯摩爾比等關(guān)鍵參數(shù)。最終確定的最優(yōu)工藝條件如下:
反應(yīng)條件:在60°C、硫酸與硝酸摩爾比為1.6、硫酸濃度為70%、硝酸與p-二甲苯摩爾比為4.4的條件下,底物實(shí)現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化。
優(yōu)化結(jié)果:在上述優(yōu)化條件下,當(dāng)?shù)孜锪魉贋?g/min、混酸流速為12g/min時(shí),p-二甲苯的單硝基化產(chǎn)率達(dá)到94.0%,且反應(yīng)停留時(shí)間僅為19秒。
對(duì)類似物的擴(kuò)展應(yīng)用
為評(píng)估該硝化方法的廣泛適用性,作者將反應(yīng)條件擴(kuò)展至結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的合成,并取得了顯著成果(見(jiàn)表1)。
表1 結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物合成
對(duì)位二甲苯硝基衍生物:該化合物是核黃素(維生素B2)和除草劑Dymron等重要化合物的關(guān)鍵前體。采用該硝化方法合成,產(chǎn)率高達(dá)96.1%,反應(yīng)停留時(shí)間僅為19秒(表1,條目1)。
硝基氯苯:作為偶氮染料和除草劑(如阿拉克氯)的重要中間體,采用相同工藝,在21秒的停留時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了99.4%的高產(chǎn)率(表1,條目2)。
硝基甲苯:廣泛應(yīng)用于染料和炸藥合成的化學(xué)中間體,通過(guò)該方法在僅17秒的停留時(shí)間內(nèi)獲得,產(chǎn)率達(dá)到98.1%(表1,條目3)。
厄洛替尼關(guān)鍵中間體5b的連續(xù)流合成
為進(jìn)一步驗(yàn)證該硝化方法的適用性,作者成功合成了化合物5b,這是一種用于合成厄洛替尼(針對(duì)非小細(xì)胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治療藥物)的關(guān)鍵中間體(見(jiàn)圖4)。
圖4厄洛替尼關(guān)鍵中間體5b的連續(xù)流合成
在優(yōu)化條件下(30 °C),以二氯甲烷(DCM)作為溶劑,底物實(shí)現(xiàn)了完全轉(zhuǎn)化,順利合成了5b。該反應(yīng)停留時(shí)間為65秒,產(chǎn)品產(chǎn)率達(dá)到99.3%,且產(chǎn)品輸出速率為34 g/h,展現(xiàn)了該方法在醫(yī)藥合成領(lǐng)域的高效性和可靠性。