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多肽與多肽的固相合成技術_MedChemExpress(MCE 中國)

來源：MedChemExpress LLC   2025年06月09日 16:48  
近年來，科研工作者成功打造了一款針對肥胖的“裝備”——司美格魯肽，使“減肥”成為科研圈的現象級詞條。2024 年，司美格魯肽以 292.96 億美元的銷售額逼近 K 藥“藥王”寶座[1]，推動多肽藥物市場的快速擴張。今天，我們就來聊聊這款“減肥神裝”背后的關鍵基石——多肽及其固相合成技術。
Section.01
多肽是什么？
多肽是以氨基酸為基本單位，經肽鍵連接而成的生物分子，其分子量一般小于 10 KDa。
要了解多肽性質及其合成過程，首先需要了解氨基酸的結構特點。
氨基酸是同時含有氨基和羧基官能團的一類有機化合物。自然界中存在 20 種常見氨基酸，典型的氨基酸具有一個中心 α 碳原子，其連接的基團包括氨基 (NH2)、羧基 (COOH)、氫原子，以及決定氨基酸特性的可變側鏈 (R 基)。當多個氨基酸通過前一個氨基酸的羧基與下一個氨基酸的氨基發生脫水縮合，形成肽鍵連接在一起時，便形成了肽鏈 (圖 1)[2]。
圖 1.  氨基酸與多肽的結構示意圖[2]。
Section.02
多肽的功能及其應用
作為搭建多肽的“分子積木”，氨基酸種類、序列組合及修飾的多樣性共同決定了多肽結構和功能的多樣性，使其能執行信號轉導與調控、免疫防御、酶催化、靶向識別運輸等多種生理功能 (表 1)。
表 1.  主要多肽類別及其功能。
憑借其多樣的生理功能，多肽被廣泛應用于分子生物學、疾病研究、藥物和疫苗開發等領域。

多肽的主要應用有哪些?

藥物與疫苗開發
多肽可直接作為治療性藥物 (如胰島素用于治療糖尿病，司美格魯肽被批準用于治療 2 型糖尿病和肥胖)；也可作為靶向載體，輔助藥物遞送，例如 177Lu-dotatate (Lutathera®)，其載體肽 Tyr3-octreotate 可將核素 177Lu 遞送至表達生長抑素受體的腫瘤部位，實現靶向治療。此外，多肽還可作為免疫原，助力新型疫苗開發。感興趣的小伙伴可以點擊了解更多多肽藥物的應用喔~
疾病機制研究
部分多肽在疾病的發生發展中有重要作用。例如，在阿爾茲海默癥 (AD) 研究中，β-淀粉樣肽 (Aβ) 聚集被認為是 AD 發病的關鍵因素之一，通過 Aβ 誘導疾病模型或研究 Aβ 沉積，可進一步揭示 AD 的發病機制。
分子生物學研究
多肽可用于蛋白-蛋白相互作用 (PPI) 研究，蛋白-蛋白相互作用通常依賴特定的氨基酸殘基和結構域，可通過合成短肽片段來模擬蛋白結合位點，以研究其相互作用機制。多肽還可作為底物用于酶活研究，例如，MOCAc-PLGL(Dpa)AR 可作為熒光底物肽研究 MMP 的活性。
生物材料
目前多肽也被應用到生物傳感器及生物材料領域，RAD16-I 可自組裝形成水凝膠，用于藥物遞送或作為生物組織材料。
化妝品與食品應用
部分多肽因具有抗菌、抗氧化、抗衰老等功能被作為食品添加劑或功能性護膚品的添加劑使用。
Section.03
多肽是如何合成的？
多肽可以通過生物方法 (如天然提取、重組表達等) 或化學方法 (如固相合成、液相合成等) 獲得。其中，多肽固相合成法 (solid phase peptide synthesis, SPPS) 自 1963 年被 Bruce Merrifield (1984 年獲諾貝爾化學獎) 發明以來[3]，憑借簡單、高效、自動化等優勢，成為最主流的多肽合成方法。
多肽的固相合成將氨基酸的 C 端 (羧基端) 通過共價鍵固定在不溶的固體樹脂顆粒上，逐步添加其他氨基酸，直至組裝出所需的序列，將多肽從樹脂上切割下來并進行純化[3]。
典型的多肽固相合成一般包含以下步驟 (圖 2)[4]：
1）氨基酸耦合：選擇合適的樹脂，將被保護基團保護的氨基酸與樹脂結合；
2）脫保護：去除氨基酸的保護基團，暴露活性氨基；
3）活化與縮合：活化下一個氨基酸的羧基，與已固定在樹脂上的氨基酸的氨基偶聯形成肽鍵，并用溶劑清洗新生的肽-樹脂復合物，去除未反應的物質，在此過程中氨基酸的側鏈應被保護；
4）循環：重復進行脫保護、活化與縮合步驟，直至合成目標肽鏈；
5）切割與去保護：使用合適的試劑脫去氨基酸的保護基團，將多肽從樹脂上切割下來并純化。
圖 2. 一般線性肽的固相合成步驟[4]。
綠色方塊 A 表示 N-α-氨基的保護基團，紅色圓圖標表示氨基酸側鏈的保護基團。
目前，SPPS 技術已十分成熟，研究者已開發出多種策略，如微波系統、新型載體和活化基團等，以提高 SPPS 性能。此外，還可結合液相合成、固液結合法等技術，使多肽合成更靈活、高效。
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[1] Novo Nordisk Annual Report 2024.
[2] O’Connor CM, et al. Essentials of cell biology. Cambridge, MA: NPG Education. 2010;1(54):5.
[3] Merrifield RB. Solid phase peptide synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. J Am Chem Soc. 1963 Jul;85(14):2149-54.
[4] Cudic M, et al. Solid-phase peptide synthesis. Molecular biomethods handbook. 2008:515-46.

 

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