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北京基爾比生物介紹血腦屏障的破壞如何導致神經退行性疾病？

時間：2025/6/13閱讀：296

血腦屏障（BBB）是中樞神經系統的關鍵結構，由腦內皮細胞（ECs）構成，通過緊密連接和運輸蛋白等機制嚴格調控物質的通過，維持大腦的穩態。隨著年齡增長，BBB功能會逐漸下降，而在阿爾茨海默病（AD）、肌側索硬化癥（ALS）和額顳葉變性（FTD）等神經退行性疾病中，BBB功能障礙更為顯著。

這些疾病中，BBB的變化可能早于經典的病理標志，提示BBB破壞可能參與了疾病的發病過程。此外，RNA結合蛋白TDP-43在這些疾病中也表現出異常，尤其是在ALS和FTD中，TDP-43在神經元核中的表達減少，而在AD中也有類似的TDP-43聚集現象。

研究目的

Nature Neuroscience | Volume 28 | May 2025 | 973–984研究旨在探討內皮細胞中TDP-43的缺失如何影響BBB功能，并分析其在神經退行性疾病中的作用機制。研究假設TDP-43在內皮細胞中的缺失是導致BBB破壞的重要因素之一。

血腦屏障的破壞如何導致神經退行性疾病？

血腦屏障（BBB）的破壞是神經退行性疾病（如阿爾茨海默病、肌側索硬化等）的關鍵病理環節，其具體致病機制可通過以下分子與細胞層面的異常變化展開：

一、BBB 結構與功能異常的直接影響

屏障通透性增加與有害物質入侵
正常 BBB 通過內皮細胞緊密連接、基底膜等結構限制血液中有害物質（如炎癥因子、免疫細胞、淀粉樣蛋白等）進入腦實質。當 BBB 破壞時，血液中的炎癥因子（如 TNF-α、IL-6）、外周免疫細胞（如巨噬細胞、T 細胞）可異常滲入腦內，直接損傷神經元或引發神經炎癥。此外，血液中的毒性蛋白（如 Aβ 淀粉樣蛋白）可通過滲漏的 BBB 在腦內沉積，促進神經退行性病變。
腦內穩態失衡
BBB 破壞會干擾腦內物質運輸（如葡萄糖、氨基酸等營養物質的攝取及代謝廢物的清除）。例如，BBB 功能失調可導致腦內 Aβ 清除減少，促進其沉積形成斑塊，這在阿爾茨海默病中尤為關鍵。

二、核心信號通路失調的致病機制

Wnt/β-catenin 信號抑制與 BBB 完整性喪失

正常作用
Wnt/β-catenin 信號通路通過調控內皮細胞緊密連接蛋白（如 claudin-5、occludin）的表達，維持 BBB 的結構完整性。
病理變化
在神經退行性疾病中，內皮細胞核 TDP-43 缺失可直接抑制 β-catenin 的核定位及其下游基因（如 TCF/LEF1、ABCG2）的轉錄，導致緊密連接蛋白表達減少，BBB 通透性增加。此外，β-catenin 信號下降還會削弱內皮細胞對血管生成和修復的調控能力。

TNF/NF-κB 信號激活與神經炎癥級聯反應

正常作用
低水平 NF-κB 信號參與 BBB 的基礎維護，但過度激活會引發炎癥反應。
病理變化
TDP-43 缺失可解除對 NF-κB 的抑制，使其核轉位增加，驅動 TNF-α、IL-1β 等促炎因子的轉錄。這些因子會進一步損傷內皮細胞緊密連接，并招募外周免疫細胞浸潤腦實質，導致神經炎癥和神經元凋亡。例如，在肌側索硬化（ALS）中，NF-κB 激活可促進小膠質細胞向促炎表型（DAM）轉化，加劇神經毒性。

TDP-43 缺失的多重調控效應

RNA 加工異常
TDP-43 作為 RNA 結合蛋白，缺失會導致內皮細胞中關鍵基因（如 SORT1、TFRC）的剪接異常，影響脂質代謝、鐵離子轉運等過程，間接破壞 BBB 功能。
機械信號響應缺陷
TDP-43 缺失可干擾內皮細胞對血流剪切力的響應（如 KLF2/KLF4 通路），導致血管內皮細胞對機械刺激的適應性降低，加劇 BBB 滲漏。

三、細胞間交互作用紊亂的放大效應

內皮細胞 - 神經膠質細胞通訊障礙
BBB 破壞后，內皮細胞釋放的炎癥因子（如 TNF-α）可激活星形膠質細胞和小膠質細胞，使其轉化為促炎表型（如 A1 型星形膠質細胞、DAM 小膠質細胞）。這些活化的膠質細胞會進一步釋放細胞毒性物質（如 NO、ROS），形成 “炎癥 - 屏障破壞" 的惡性循環。
血管 - 神經元偶聯功能受損
BBB 中的內皮細胞與神經元通過血管周圍神經末梢形成功能偶聯，參與腦血流調節和代謝支持。BBB 破壞會干擾這一偶聯，導致局部腦血流減少、神經元能量代謝障礙，加速神經退行性變。

四、典型疾病中的特異性關聯

阿爾茨海默病（AD）

BBB 破壞先于 Aβ 斑塊和 tau 蛋白病理出現，促進 Aβ 從腦向血液的清除障礙，并允許外周免疫細胞進入腦內加劇炎癥。
TDP-43 缺失通過抑制 β-catenin 信號，削弱 BBB 對 Aβ 的清除能力，同時激活 NF-κB 促進 tau 蛋白磷酸化和神經纖維纏結形成。

肌側索硬化（ALS）與額顳葉癡呆（FTD）
TDP-43 核缺失在 ALS/FTD 中更為顯著，其通過誘導內皮細胞向間充質轉化（EndoMT），破壞血管結構，同時激活 NF-κB 驅動神經炎癥，加速運動神經元死亡。

五、總結：BBB 破壞驅動神經退行性疾病的核心鏈條

TDP-43 缺失 → Wnt/β-catenin 信號抑制 + TNF/NF-κB 信號激活 → BBB 通透性增加 + 神經炎癥 → 有害物質入侵 + 神經元損傷 → 神經退行性疾病進展

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