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本文來源于微信公眾號：生物屋     作者：屋中人

Summary

人類表皮生長因子受體2(HER2)是表皮生長因子受體(EGFR)家族中一種可靶向的跨膜糖蛋白受體，在細胞增殖、存活和分化中起關鍵作用。異常的HER2信號傳導與多種癌癥相關，尤其是乳腺癌和胃癌，其中HER2的過表達或擴增與腫瘤侵襲性強和預后不良相關，HER2激活突變會加速腫瘤發生和轉移。本綜述概述了HER2的生物學特性、信號通路、失調機制、診斷方法以及針對HER2的癌癥治療策略，理解HER2調控的復雜細節對于開發有效的靶向治療和改善患者預后至關重要。

01

引言

1.1. HER2調控的信號通路及其在細胞功能中的作用

HER2信號通路是細胞功能中關鍵的調控系統，尤其在細胞生長、存活和分化中發揮重要作用。圖1總結了HER2信號通路及其在細胞功能中的作用。

HER2受體沒有已知的直接配體，相反HER2是與其他EGFR家族成員形成異源二聚體(配對)的shou選伴侶。HER2的二聚化是其信號傳導機制的關鍵部分，并在多種癌癥的生物學中起重要作用。二聚體(同源或異源)的形成是激活HER2信號通路的關鍵步驟，HER2二聚化的性質和后果在不同癌癥類型中可能有顯著差異。

·在乳腺癌中，HER2常與HER3形成異源二聚體，HER2/HER3異源二聚體在激活下游信號通路(如PI3K/AKT和MAPK)方面非常高效，從而促進細胞增殖和存活。

·胃癌中HER2的表達可能比乳腺癌更具異質性，腫瘤內部和腫瘤之間的表達模式存在差異。胃癌中的HER2也會與HER3形成二聚體，并可能與其他EGFR家族成員形成二聚體，從而促進腫瘤的侵襲性行為。

·HER2突變(如外顯子20的插入)可促進組成型異源二聚化，并在非小細胞肺癌(NSCLC)中無需配體結合即可激活HER2。

·在結直腸癌中，HER2可與EGFR形成二聚體，從而影響對EGFR靶向治療(如西妥昔單抗)的反應。

·HER2在一部分卵巢癌中過表達，通常與其他EGFR家族成員形成二聚體。

HER2可以以不依賴配體的方式形成同源二聚體或與其他EGFR家族成員形成異源二聚體，HER2同源二聚體的信號傳導通常不如異源二聚體強效。然而，HER2/HER3異源二聚體特別強效，能夠激活強大的下游信號通路。HER3因其具有六個PI3K的p85亞基結合位點，在與HER2形成二聚體時在激活PI3K/AKT通路中起關鍵作用。

HER2通過下游靶點與其他信號通路發生串擾：

·Akt的激活不僅促進細胞存活和生長，還與其他通路串擾。Akt可以磷酸化并激活mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)，從而調控蛋白質合成和細胞生長。此外，Akt可以磷酸化并抑制TSC2(結節性硬化復合體2)，從而激活mTORC1復合物及其下游參與蛋白質合成的靶點。

·HER2的激活還可導致Ras(一種小GTP酶蛋白)的激活，Ras激活Raf，從而啟動級聯反應，最終激活ERK(細胞外信號調節激酶)。ERK的激活可以通過磷酸化并激活mTORC1或直接磷酸化并抑制TSC2與PI3K/Akt/mTOR通路串擾，從而導致mTORC1的激活。ERK還可以與JNK(c-Jun N端激酶)通路串擾，影響細胞凋亡和增殖等細胞反應。

·HER2信號傳導可以與Wnt/β-連環蛋白通路串擾，后者在調控腫瘤進展中起關鍵作用。HER2信號傳導的激活可導致β-連環蛋白(Wnt信號傳導的關鍵介質)的穩定和核轉位，從而促進參與細胞增殖和存活的Wnt靶基因的轉錄。

·HER2信號傳導可以激活NF-κB(核因子κB)通路，后者調控炎癥、免疫和細胞存活相關基因。HER2信號傳導的激活可導致IκBα(NF-κB的抑制劑)的磷酸化和降解，從而引起NF-κB的核轉位及其靶基因的轉錄激活。

·在激素受體陽性乳腺癌中，HER2信號傳導可以與雌激素受體(ER)信號傳導串擾，從而影響對內分泌治療的反應。HER2的激活可導致ER的磷酸化和激活，增強其轉錄活性并促進細胞增殖。

圖1. HER2信號調控示意圖。

HER2是與其他EGFR家族成員(如HER1 (EGFR)、HER3和HER4)形成異源二聚體(配對)的shou選伴侶。當配體與其他EGFR家族成員結合時，發生二聚化，激活HER2固有的酪氨酸激酶活性，導致啟動下游信號級聯反應。這些途徑有助于調節基因表達、細胞周期進程、細胞運動和其他細胞功能。

1.2. 與其他EGFR家族成員的相互作用

HER2(ErbB2)的du特之處在于它可以在沒有配體結合的情況下形成同源二聚體(配對)，這種不依賴配體的活性促使其在癌癥中作為致癌驅動因子的作用。

·HER2可以與HER1(EGFR)形成異源二聚體，這種相互作用在癌癥生物學中尤為重要，因為HER2/HER1異源二聚體已被證明比HER1同源二聚體或HER2同源二聚體更高效地增強致癌信號通路。

·HER2與HER3(ErbB3)具有du特的關系，雖然HER3的激酶活性受損，但它含有多個磷酸酪氨酸的對接位點，使其成為信號放大的理想伴侶。HER2/HER3異源二聚體由于HER2對HER3的強效募集和磷酸化作用，在激活下游信號通路方面特別強效。HER2/HER3異源二聚體在前列腺癌和乳腺癌中尤為重要，它增強了致癌信號傳導并促進腫瘤的侵襲性行為。

·HER2還可以與HER4(ErbB4)形成異源二聚體，與HER3類似，HER4缺乏強效的激酶活性，但具有多個酪氨酸磷酸化位點。HER2/HER4異源二聚體在乳腺發育中發揮作用，參與泌乳過程，然而其在癌癥生物學中的重要性不如HER2/HER1和HER2/HER3異源二聚體明確。

理解HER2與其他EGFR家族成員之間復雜的相互作用對于闡明細胞信號傳導(尤其是癌癥生物學)的復雜性至關重要。靶向這些相互作用的療法(如單克隆抗體和小分子抑制劑)在治療HER2驅動的惡性腫瘤(如HER2陽性乳腺癌)中顯示出顯著的臨床療效。

02

HER2及其在癌癥生物學中的意義概述

HER2是一種受體酪氨酸激酶，是細胞的跨膜蛋白，幫助調控細胞的生長和分裂。HER2可以以依賴配體或不依賴配體的方式形成同源二聚體或與其他EGFR家族成員形成異源二聚體，當HER2和EGFR家族形成異源二聚體并結合特定的生長因子時，會激活促進細胞增殖、存活和遷移的信號通路。在某些情況下，HER2會因HER2基因拷貝過多而過表達，從而導致癌細胞膜上HER2蛋白過多。這種過表達可能導致細胞生長失控，并與更具侵襲性的癌癥形式相關。

大約20-30%的乳腺癌會過表達HER2，與HER2陰性乳腺癌相比，這些腫瘤通常更具侵襲性，復發風險更高。一些HER2激活突變在HER2 IHC臨床分類中顯示為陰性，但信號傳導高度激活，可能導致轉移性乳腺癌。HER2突變的發現推動了旨在抑制HER2信號傳導的靶向療法的開發，這些療法包括奈拉替尼、曲妥珠單抗(赫賽汀)、帕妥珠單抗(帕捷特)、恩美曲妥珠單抗(Kadcyla)和曲妥珠單抗德魯替康(T-DXd)等藥物。這些藥物可以有效阻斷HER2信號傳導，減緩或停止HER2陽性乳腺癌細胞的生長。HER2狀態是乳腺癌中重要的預后和預測標志物，與HER2陰性乳腺癌相比，HER2陽性乳腺癌的預后通常較差。然而，靶向療法顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后。

適應性和獲得性耐藥是乳腺癌治療中的挑戰，尤其是在HER2突變的轉移性癌癥中。除乳腺癌外，HER2的改變(包括過表達和激活突變)也在其他癌癥類型中被發現，如胃和胃食管癌(4.4-53.4%)、非小細胞肺癌(4%)、子宮內膜癌(20-40%)和卵巢癌，針對HER2和靶向HER2信號傳導的新療法的研究正在這些癌癥中持續進行。

03

HER2的失調

3.1. HER2表達和激活的調控及失調機制

與其他受體類似，HER2的表達和激活受到多種轉錄和翻譯后機制的嚴格調控(圖2)。

·HER2的表達主要受基因轉錄水平的調控。轉錄因子Sp1、AP-2、Ets-1等可結合HER2基因啟動子區或增強子區的特定調控元件，從而激活或抑制HER2基因轉錄。影響轉錄因子活性的因素，如生長因子、激素和癌基因，也可以間接影響HER2的表達水平。

·表觀遺傳修飾，如DNA甲基化和組蛋白乙酰化，可以通過調節染色質結構和轉錄機制的可及性來調節HER2基因的表達。異常的表觀遺傳變化，如HER2啟動子區域的低甲基化，可以增加HER2在癌細胞中的表達。

·MicroRNAs (miRNAs)是一種小的非編碼RNA，通過結合靶mRNA的3 '非翻譯區(UTR)，抑制翻譯或促進mRNA降解，從而在轉錄后調控基因表達。一些miRNA已被鑒定為HER2表達的調節因子，其中一些miRNA抑制癌細胞中HER2的表達。

·幾種調節蛋白通過促進或抑制二聚化和/或酪氨酸激酶活性來調節HER2的活化，例如，伴侶蛋白Hsp90穩定HER2并促進其成熟和激活。相反，磷酸酶如PTPN12可以使HER2去磷酸化，減弱其信號活性。

·活化的HER2受體通過內吞作用內化是下調HER2信號傳導的機制，內吞受體可經歷溶酶體降解，導致HER2介導的信號通路衰減。

·信號通路的異常激活，如Ras/Raf/MEK/ERK通路或PI3K/Akt通路，也可以上調HER2的轉錄。

·翻譯后修飾，如磷酸化、泛素化和糖基化，可以調節HER2蛋白的穩定性、定位和活性。Src或HER家族成員等激酶磷酸化HER2酪氨酸殘基可增強HER2信號轉導活性；E3泛素連接酶使HER2泛素化，可靶向HER2進行蛋白酶體降解，調節HER2蛋白水平；與其他受體或信號分子的異常相互作用可增強HER2信號活性，促進癌癥進展。

HER2基因的突變可能導致HER2蛋白結構和功能的改變，從而促進癌癥的發展和進展。雖然HER2基因擴增和過表達在癌癥中更為常見，但在某些癌癥類型中也發現了HER2突變。與其他EGFR家族成員相比，HER2基因的突變相對罕見，HER2突變已在多種癌癥類型中被發現，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌。

HER2突變可能導致HER2信號通路的組成型激活，從而導致細胞生長、增殖和存活失控，一些HER2突變可能賦予對HER2靶向治療的耐藥性。目前正在進行臨床試驗，評估HER2靶向療法在HER2突變癌癥患者中的療效，旨在改善這些患者的預后(DISNEY breast)。

總體而言，雖然HER2基因擴增更為常見，但HER2基因的突變可能對癌癥生物學和治療結果產生重大影響。理解HER2突變的功能后果及其臨床意義對于為HER2突變癌癥患者開發個性化治療策略至關重要，HER2表達和激活的失調(在癌癥中常見)突顯了靶向抑制HER2信號傳導在癌癥治療中的重要性。

圖2. HER2的失調。

HER2的表達主要受基因轉錄水平的調控。轉錄因子和表觀遺傳修飾可以通過調節染色質結構和轉錄機制的可及性來調節HER2基因的表達。內吞受體可經歷溶酶體降解，導致HER2介導的信號通路衰減。

3.2. HER2與激素受體通路的串擾

在乳腺癌中，HER2信號傳導與激素受體通路(如雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR))發生串擾，這種相互作用在腫瘤發展、進展和治療反應中起關鍵作用。

·HER2的激活可以通過激活下游信號通路增強激素受體(如ER和PR)的轉錄活性，HER2介導的PI3K/Akt/mTOR通路激活可以磷酸化并激活ER，從而增加ER的轉錄活性和雌激素依賴性細胞增殖。HER2信號傳導還可以調控與激素受體相互作用的共調控蛋白的表達和功能，進一步增強激素受體的活性。

·激素受體(尤其是ER)也可以調控乳腺癌細胞中HER2的表達，雌激素對ER陽性乳腺癌細胞的刺激可以誘導HER2的表達，從而增加HER2信號傳導活性。相反，通過激素治療(如他莫昔芬)或雌激素剝奪抑制ER信號傳導可以下調HER2表達并減弱HER2信號傳導。

·激素受體信號傳導可以影響HER2陽性乳腺癌細胞對HER2靶向療法(如曲妥珠單抗和拉帕替尼)的反應，ER信號傳導的激活可以通過激活存活通路和減弱HER2抑制的細胞毒性作用來促進對HER2靶向療法的耐藥性。相反，單獨或與HER2靶向療法聯合抑制ER信號傳導可以通過使HER2陽性乳腺癌細胞對治療敏感來增強HER2靶向治療的療效。

·靶向HER2和激素受體通路的聯合療法(如雙重HER2阻斷(如曲妥珠單抗加帕妥珠單抗)和內分泌治療(如芳香酶抑制劑或選擇性雌激素受體調節劑)已被證明可以改善HER2陽性、激素受體陽性乳腺癌患者的預后。

生物標志物(如激素受體狀態和HER2表達)用于指導乳腺癌患者的治療決策并預測對靶向治療的反應，理解HER2與激素受體通路之間復雜的串擾對于開發最佳治療策略和改善HER2陽性乳腺癌患者的預后至關重要。靶向HER2和激素受體信號通路的聯合療法代表了這一患者群體個性化治療的有前景的方法。

04

基于HER2的治療策略和未來方向

4.1. HER2靶向藥物的演變

HER2靶向藥物的演變顯著改變了HER2陽性癌癥(尤其是乳腺癌)的治療格局，這些藥物的開發是精準醫學的一個里程碑，提供了更有效和個性化的治療選擇。圖3概述了關鍵的HER2靶向藥物及其演變。

圖3.基于HER2的藥物及其機制的演變。

頂部的時間表顯示了相應的基于HER2的藥物被FDA批準的時間，相應的機制在下面。

·曲妥珠單抗(Trastuzumab)是一種單克隆抗體，可與HER2蛋白的胞外域結合，抑制其二聚化和信號傳導，它還誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。它是shou個HER2靶向療法，顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預后。

·拉帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，靶向HER2和EGFR(ErbB1)，它抑制細胞內酪氨酸激酶結構域，阻斷下游信號通路。它通常與其他療法聯合用于晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，這些患者在接受曲妥珠單抗治療后病情進展。

·帕妥珠單抗(Pertuzumab)是一種單克隆抗體，與HER2胞外域上與曲妥珠單抗不同的表位結合，它阻止HER2與其他ErbB受體形成二聚體。它通常與曲妥珠單抗和化療聯合使用，顯著增強抗腫瘤活性。

·T-DM1是一種抗體-藥物偶聯物(ADC)，將曲妥珠單抗與細胞毒劑(DM1)結合，它將細胞du藥物直接遞送至HER2陽性細胞，降低全身毒性。它還提供了化療的靶向遞送，提高了療效并減少了副作用。

·奈拉替尼(Neratinib)是一種不可逆的泛HER TKI，抑制HER1、HER2和HER4。它被用作早期HER2陽性乳腺癌的延長輔助治療，以降低初始曲妥珠單抗治療后復發的風險。

·圖卡替尼(Tucatinib)是一種高度選擇性的HER2 TKI，以最小化對EGFR的影響阻斷HER2信號通路。它通常與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用于治療晚期不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌。

·德曲妥珠單抗(Enhertu)是一種抗體-藥物偶聯物，將曲妥珠單抗與拓撲異構酶I抑制劑有效載荷結合，它在被HER2陽性細胞內化后提供強效的細胞毒作用。它在晚期HER2陽性乳腺癌患者中顯示出顯著療效，即使是那些先前接受過多線HER2靶向治療的患者。

·瑪格妥昔單抗(Margetuximab)是一種與曲妥珠單抗相似的單克隆抗體，但經過工程改造以增強免疫系統殺死癌細胞的能力。它與化療聯合用于先前接受過抗HER2治療的晚期HER2陽性乳腺癌患者。

目前正在開發雙特異性抗體以同時靶向HER2和另一種抗原，從而可能同時提高療效。正在探索免疫治療策略以誘導對HER2陽性癌細胞的更強免疫反應，研究仍在繼續開發具有更高療效和安全性的下一代TKI和ADC。HER2靶向療法的持續演變突顯了理解癌癥分子機制和開發能夠更精準靶向癌細胞同時保護正常組織的重要性。

4.2. HER2診斷方法

診斷HER2陽性乳腺癌涉及多種方法，以準確評估HER2表達或基因擴增。

·免疫組織化學、熒光原位雜交和顯色原位雜交是用于檢測腫瘤細胞中HER2基因擴增的分子技術。

·與熒光原位雜交(FISH)類似，顯色原位雜交(CISH)使用靶向HER2基因區域的DNA探針，但探針用顯色物質標記。

·銀增強原位雜交(SISH)是CISH的一種變體，使用銀染色可視化HER2基因擴增。SISH提供清晰且易于病理學家解讀的信號。

·下一代測序是一種高通量分子技術，可以檢測HER2基因突變和基因擴增，并提供腫瘤的全面基因組分析。NGS可用于研究環境或臨床實踐中晚期或轉移性乳腺癌患者，以指導靶向治療決策。

·多重檢測(如PAM50基因表達檢測或Oncotype DX乳腺癌復發評分)可能提供關于HER2狀態和腫瘤生物學的額外信息，有助于治療決策和預后評估。

這些診斷方法對于準確識別可能受益于HER2靶向療法(如奈拉替尼、曲妥珠單抗德魯替康、帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗(T-DM1))的HER2陽性乳腺癌患者至關重要。隨著分子分析和生物標志物檢測的進步，基于HER2表達、激素受體狀態和基因組改變的個性化治療方法越來越多地用于為個體患者量身定制治療。生物標志物驅動的臨床試驗正在評估特定亞組HER2陽性乳腺癌患者中的靶向療法和聯合方案，例如具有HER2突變或擴增、激素受體陽性或特定基因組改變的患者。

總體而言，HER2狀態在指導乳腺癌治療決策和預測治療反應中起關鍵作用。正在進行的臨床試驗繼續擴大HER2陽性乳腺癌的治療格局，旨在進一步改善這類癌癥患者的預后和生活質量。

05

HER2在轉移中的作用

臨床研究表明，HER2的過表達、擴增和突變與乳腺癌、胃癌和卵巢癌的轉移潛能增加和預后不良相關，HER2陽性乳腺癌與更高的轉移風險相關。

HER2激活導致下游信號通路的激活，從而促進細胞周期進程和增殖。ERK被激活，磷酸化并激活促進細胞周期進程的轉錄因子(如c-Myc和cyclin D1)。HER2激活PI3K/Akt/mTOR通路導致促凋亡蛋白(如Bad)的磷酸化和失活，從而防止細胞凋亡。HER2信號傳導還可以通過AKT激活NF-κB通路，后者調控細胞存活和炎癥相關基因。

HER2已被證實促進轉移，HER2過表達與癌細胞侵襲性和轉移潛能增加相關。HER2信號傳導促進上皮-間質轉化(EMT)，這一過程中上皮細胞獲得間質特征，使其能夠遷移和侵襲周圍組織。HER2信號傳導可以上調基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達，這些酶降解細胞外基質(ECM)并促進腫瘤細胞通過周圍組織侵襲，從而促進侵襲和血管內滲。一旦癌細胞通過ECM侵襲，HER2信號傳導還可以促進血管內滲，即癌細胞進入血液或淋巴管的過程，使其能夠擴散到遠處器官。

此外，HER2信號傳導可以通過調控HIFIα促進血管生成(新血管的形成)，這對于為轉移性腫瘤提供營養和氧氣至關重要。原發腫瘤微環境中的血管生成為生長中的腫瘤提供血液供應，原發腫瘤中血管生成的增加為癌細胞血管內滲和進入血流的擴散創造了有利的微環境，從而促進轉移。一旦癌細胞通過血流或淋巴系統擴散，HER2信號傳導可以促進其在遠處轉移部位的存活和定植。HER2驅動的PI3K/Akt/mTOR通路增強了癌細胞在轉移微環境中的存活和遷移，從而建立繼發性腫瘤。

臨床研究表明，HER2與多種癌癥的轉移潛能增加和預后不良相關，理解HER2在轉移中的作用對于開發靶向HER2驅動轉移性疾病的有效治療策略至關重要。HER2靶向療法在治療HER2陽性轉移性癌癥中顯示出前景，突顯了HER2作為轉移性疾病治療靶點的重要性。

06

HER2在免疫調控和反應中的作用

6.1. HER2與免疫反應和調控

HER2陽性癌癥對腫瘤微環境中的免疫反應具有影響，HER2是一種可被免疫系統識別的腫瘤相關抗原。癌細胞膜上HER2的過表達可導致主要組織相容性復合體(MHC)分子呈遞HER2肽段，從而引發免疫反應。HER2靶向療法(如曲妥珠單抗和帕妥珠單抗)可以通過促進抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和免疫介導的腫瘤細胞死亡來增強對HER2陽性腫瘤細胞的免疫識別。然而，HER2影響ADCC和誘導細胞死亡的具體機制尚不清楚。

HER2陽性乳腺腫瘤通常比HER2陰性腫瘤表現出更多的免疫浸潤，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)，尤其是細胞毒性T細胞，常見于HER2陽性乳腺癌。HER2陽性乳腺腫瘤中TILs的存在與預后改善和對HER2靶向療法的反應相關，表明免疫系統在控制HER2陽性乳腺癌中的作用。

免疫檢查點分子(如程序性死亡配體1(PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)的表達可能調控HER2陽性乳腺癌中的免疫反應。目前尚不清楚免疫反應與TILs和免疫檢查點分子之間的關系。臨床前和臨床研究表明，HER2陽性乳腺腫瘤可以表達PD-L1，這可能有助于免疫逃逸和對HER2靶向療法的耐藥性，目前正在臨床試驗中研究靶向HER2和免疫檢查點的聯合療法，以克服免疫逃逸并增強HER2陽性乳腺癌的抗腫瘤免疫反應。

免疫療法(尤其是靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫檢查點抑制劑)在HER2陽性乳腺癌中作為單一療法的療效有限。然而，將HER2靶向療法與免疫檢查點抑制劑或其他免疫調節劑聯合的方法正在臨床試驗中探索，以增強抗腫瘤免疫反應并改善HER2陽性乳腺癌患者的預后。目前尚無HER2 ADC療法(如T-DXd)與其他免疫檢查點抑制劑聯合的研究。

JAK/STAT通路位于HER2下游，由NRG-1與HER2/HER3異源二聚體的結合誘導。HER2陽性腫瘤通常表現出免疫細胞浸潤的改變，HER2信號傳導可以吸引免疫抑制細胞(如調節性T細胞(Tregs)、髓系來源的抑制細胞(MDSCs)和腫瘤相關巨噬細胞(TAMs))，從而形成免疫抑制性腫瘤微環境(TME)。HER2信號傳導可以上調細胞因子(如IL-6)和趨化因子(如CCL2和CXCR4)，從而促進促炎和免疫抑制環境，有利于腫瘤生長和轉移。

HER2信號傳導可以誘導腫瘤細胞上PD-L1的表達，后者與T細胞上的PD-1結合，導致T細胞耗竭和免疫逃逸。HER2陽性腫瘤可以下調MHC I類分子，損害抗原呈遞并減少CTL介導的腫瘤細胞殺傷。自然殺傷(NK)細胞可以通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)靶向HER2陽性腫瘤，治療性抗體(如曲妥珠單抗)通過結合腫瘤細胞上的HER2并募集NK細胞和巨噬細胞介導腫瘤細胞裂解來增強ADCC。HER2靶向療法可以改善HER2衍生肽段向T細胞的呈遞，從而增強抗腫瘤T細胞反應。

乳腺癌中HER2的表達水平可能作為預測免疫檢查點抑制劑和其他免疫療法反應的潛在生物標志物。HER2高表達的腫瘤可能更具免疫原性并對免疫療法更敏感，解決與HER2信號傳導相關的免疫抑制機制可以幫助克服對HER2靶向療法和免疫療法的耐藥性。其基本原理是HER2靶向療法可以增強抗原呈遞和T細胞激活，使腫瘤對檢查點阻斷更敏感。HER2信號傳導與免疫調控之間的相互作用復雜，對癌癥療法的開發和優化具有重要意義。HER2靶向治療不僅直接抑制腫瘤生長，還可以調節免疫反應，與免疫療法聯合時可能產生協同效益。對這一關系的持續研究對于推進治療策略和改善HER2陽性癌癥患者的預后至關重要。

總體而言，HER2陽性乳腺癌與免疫浸潤以及HER2靶向療法與免疫系統之間的相互作用相關。理解HER2與免疫反應之間復雜的相互作用對于開發有效的免疫治療策略以改善HER2陽性乳腺癌患者的預后至關重要。

6.2. HER2與腫瘤微環境(TME)

腫瘤微環境(TME)在HER2陽性乳腺癌的發展、進展和治療反應中起關鍵作用，HER2陽性腫瘤的TME以多種細胞類型(包括癌細胞、基質細胞、免疫細胞、內皮細胞和細胞外基質成分)之間復雜的相互作用為特征。HER2陽性腫瘤通常表現出更多的免疫浸潤，其腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)水平高于HER2陰性腫瘤。

HER2陽性腫瘤可以通過多種機制(包括分泌趨化因子和細胞因子)吸引免疫細胞進入TME，腫瘤浸潤免疫細胞(如T細胞、B細胞、自然殺傷(NK)細胞和樹突狀細胞)與HER2陽性癌細胞相互作用，影響腫瘤生長、侵襲和轉移。盡管存在免疫浸潤，HER2陽性腫瘤通常在TME中表現出免疫抑制特征，例如免疫檢查點分子(如PD-L1)和調節性T細胞(Tregs)的表達。這些免疫抑制機制可能損害抗腫瘤免疫反應，并導致HER2陽性乳腺癌的免疫逃逸和治療耐藥。HER2信號傳導可以直接影響乳腺癌TME的組成和功能，癌細胞中HER2的激活可以產生細胞因子、趨化因子和生長因子，從而調控TME。HER2陽性乳腺腫瘤可能由于HER2信號傳導失調而表現出血管生成、細胞外基質重塑和免疫細胞募集的改變。

理解HER2與TME之間的相互作用對于開發HER2陽性乳腺癌的有效治療策略至關重要，靶向HER2和TME成分的聯合療法(如免疫檢查點抑制劑、血管生成抑制劑和基質靶向劑)正在臨床前和臨床研究中探索，以改善HER2陽性乳腺癌的治療結果，TME在塑造HER2陽性乳腺癌的行為和治療反應中起關鍵作用。闡明HER2信號傳導與TME成分之間復雜的相互作用對于開發克服治療耐藥和改善HER2陽性乳腺癌患者預后的新型治療方法至關重要，調控HER2信號傳導可能影響TME內的免疫調控并增強抗腫瘤免疫反應。

07

結論與未來展望

HER2的研究一直是一個動態和快速發展的領域，其驅動因素是持續需要改善HER2陽性癌癥患者的預后。與早期的ADC(如T-DM1和T-DXd)相比，下一代ADC的開發旨在提高療效并減少副作用。雙特異性抗體可以同時靶向HER2和另一種腫瘤特異性抗原，從而增強特異性并降低耐藥性。HER2靶向治療與免疫檢查點抑制劑(如PD-1/PD-L1抑制劑)聯合的目的是增強抗腫瘤免疫應答，HER2抑制劑與靶向其他途徑的藥物(如PI3K/AKT/mTOR)聯合的目的是克服耐藥，提高療效。需要發展精準醫療和新型檢測生物標志物，基因組學和蛋白質組學分析可用于根據腫瘤的特定分子特征為個體患者量身定制HER2靶向治療。識別出能夠預測哪些患者將受益于HER2靶向治療或產生耐藥性的生物標志物，將允許更精確的治療調整。

盡管如此，研究導致HER2靶向治療耐藥的分子機制(如激活HER2基因突變)仍是至關重要的。盡管大量數據、scRNA和空間轉錄組學數據證實了它們的異質性，但在癌癥和轉移的發生和進展過程中，表型狀態仍然缺乏時間分辨率。這一分析缺口使我們無法獲得基因表達動態變化的客觀時空信息，限制了我們對HER2在耐藥和轉移過程中所起功能作用的理解。解決這一差距將大大提高我們的知識，并為開發更有針對性的治療干預措施鋪平道路。識別和靶向參與耐藥機制的新分子是開發繞過或克服耐藥的新療法所必需的，HER2靶向治療應擴展到其他表達HER2的癌癥，如胃癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。納米顆粒和其他先進藥物傳遞系統的使用改善了HER2靶向治療的傳遞和療效，潛在地減少了副作用并改善了患者的預后。實施適應性臨床試驗設計，允許根據中期結果進行修改，提高了臨床試驗的效率和成功率。利用真實世界的數據來補充臨床試驗，可以深入了解HER2靶向治療在不同患者群體中的長期有效性和安全性。

人工智能和機器學習可以用來開發患者對HER2靶向治療反應的預測模型，幫助制定個性化治療計劃的決策過程，先進的計算方法可以用來分析來自臨床試驗和現實世界證據的大型數據集，發現新的見解和潛在的治療靶點。HER2研究的未來在于將先進的治療策略、精準醫學和jian端技術相結合的綜合方法。通過應對耐藥的挑戰，擴大HER2靶向治療的適應癥，利用藥物傳遞和臨床試驗設計的創新，研究人員旨在顯著改善HER2陽性癌癥患者的預后。