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翌圣生物科技（上海）股份有限公司
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為了讓糖尿病患者在治療時有更多的選擇，一些新型的治療糖尿病藥物在21世紀初應運而生，如胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物。司美格魯肽(Semaglutide，又稱索馬魯肽)作為GLP-1類似物的代表藥物之一，在多個臨床試驗研究已經證明聯合不同的口服降糖藥可以有效控制血糖，并能夠使患者減輕體重、減少收縮壓及改善胰島β細胞功能，其三種劑型（降糖注射劑Ozempic、口服降糖藥Rybelsus和用于減重的注射劑Wegovy）在2023年銷售額超過了200億美元，因其在降糖減重領域的出色表現，業內預計司美格魯肽在未來一段時間內仍會保持強勁的銷售態勢，吸引不少企業爭相布局！
司美格魯肽的主鏈結構為一個含有29個氨基酸的中間體多肽Arg34GLP-1(9-37)或含有27個氨基酸的中間體多肽Arg34GLP-1(11-37)，該中間體多肽生產制造主要有化學合成法、生物制備法，相對于化學合成法，生物制備法突破了產能瓶頸，更適合大規模連續生產，可進一步降低生產成本，帶來更加明顯的經濟效益增長。
表1. 司美格魯肽中間體多肽生物制備法舉例
生物制備法（舉例1） | 生物制備法（舉例1） | |
基因合成 | 合成融合蛋白序列，包括一段融合肽、 腸激酶酶切位點和目的主分子序列 | 合成帶有GLP-1(9-37)基因序列 且為串聯表達序列 |
工程菌構建 | 導入到大腸桿菌中，構建重組工程菌 | 導入到大腸桿菌中，構建重組工程菌 |
融合蛋白表達 | 通過優化融合肽序列，改變蛋白等電點及 親水性等性質，有效提高了融合蛋白的表達量 | 高密度發酵誘導后獲得表達GLP-1(9- 37)的串聯表達包涵體蛋白， 復性得到可溶蛋白 |
中間體多肽獲得 | 融合蛋白經過腸激酶酶切、純化等步驟后可得到 司美格魯肽中間體多肽Arg34GLP-1(9-37) | 可溶蛋白經過Kex2酶以及羧肽酶B兩步酶切、 純化等步驟后即可獲得司美格魯肽中間體多肽GLP-1(9-37) |
腸激酶或Kex2酶搭配羧肽酶B作為司美格魯肽主肽鏈（生物制備法）關鍵酶切原料，酶切效果和價格成本對生產至關重要。翌圣生物致力為廣大藥企提供穩定的酶原料，在司美格魯肽生產中可以提供高質量的酶、完善的質控標準品來幫助客戶提高產能及批次穩定性、降低成本、快速切入市場。
翌圣生物針對司美格魯肽整體解決方案
重組腸激酶
重組腸激酶（rEK）是高純度的牛腸激酶輕鏈亞基，它有著和天然提取的腸激酶同樣特異的切割酶活性，切割位點Asp-Asp-Asp-Asp-Lys，可去除位于蛋白N-末端的融合蛋白，以除去不需要的融合標簽，是N末端融合通常選擇的蛋白酶,在其他殘基的不規則切割發生水平較低。
翌圣目前可提供不同來源、不同級別、是否帶His標簽的重組腸激酶，供客戶選擇。
表2.翌圣重組腸激酶系列產品選購指南
產品貨號 | 20395ES | 20396ES | 20401ES | 20400ES |
中文名稱 | 酵母表達重組腸激酶 (His標簽) | 酵母表達重組腸激酶 (His標簽)-GMP級 | 大腸桿菌表達重組腸激酶(不帶標簽) | 大腸桿菌表達重組腸激酶 (不帶標簽)-GMP級 |
產品級別 | R&D級別 | GMP級別 | R&D級別 | GMP級別 |
來源 | 畢赤酵母重組表達 | 畢赤酵母重組表達 | 大腸桿菌重組表達 | 大腸桿菌重組表達 |
活性 | 5 U/uL | 5 U/uL | ≥5 U/uL | |
標簽 | His標簽 | His標簽 | 不帶標簽 | 不帶標簽 |
酶去除 | 可通過Ni2+親和柱輕松去除 | 可用陰離子交換樹脂（如DEAE-FF）純化去除 | ||
活性定義 | 一個活性單位定義為25℃條件下，酶切12-16 h，在25 mM Tris-HCl，pH 8.0緩沖體系下，將500 μg帶有腸激酶酶切位點的融合蛋白切開95%所需要的酶量。 | |||
特異性強：特定的蛋白酶，切割前面含有四個天冬氨酸的賴氨酸羧基端位點：Asp-Asp-Asp-Asp-Lys；
純度高：不含其他蛋白酶，無非特異性切割；
無動物源性：重組生產，無外源性的病毒污染，生產過程不使用任何動物源原料；
質量穩定：批量生產，可保證穩定連續的批次生產；產品批次間無差異，質量穩定；
產能充足：500L 發酵罐可獲得~50 MU腸激酶，翌圣擁有5L-1500L不同體系發酵罐，滿足不同客戶不同階段對于產品批量要求；
不同等級產品供應：R&D級別（20395ES、20401ES）、GMP級別（20396ES、20400ES），GMP級別產品符合ISO 13485質量管理體系。
腸激酶酶活測試：
圖1. 翌圣腸激酶（20395ES）與競品N的酶切效果一致
備注：陽性底物（20391ES）是一種通過DDDDK（腸激酶識別切割位點）連接兩段特定蛋白序列所構成的融合蛋白，其整體分子量約為64.6 kDa，能夠被腸激酶特異性切割成兩個獨立的蛋白片段，其分子量分別約為27.9 kDa和36.6 kDa。本品作為腸激酶底物，可以用于重組或天然腸激酶的半定量或定性酶活性檢測。
腸激酶純度測試：
圖2. 翌圣腸激酶（20395ES）純度大于95%
備注：腸激酶理論值22.7 kDa，由于畢赤酵母表達后糖基化的影響，SDS-PAGE顯示目的蛋白的分子量約40 kDa。一般糖基化修飾后的條帶跑膠會存在向上稍微彌散帶（如右圖），我司也可提供去糖基化酶Endo H（Cat#20414)給客戶，供客戶去糖基化后跑膠測純度（如左圖）。
重組Kex2酶、羧肽酶B
表3 翌圣重組Kex2酶、羧肽酶B產品選購指南
產品貨號 | 20418ES | 20417ES |
中文名稱 | Recombinant Kex2 Protease, Expressed in Yeast 酵母表達重組雙堿性內切酶 | Recombinant CPB, Expressed in E.coli 大腸桿菌表達重組羧肽酶B |
產品級別 | GMP級別 | GMP級別 |
來源 | 畢赤酵母重組表達 | 大腸桿菌重組表達 |
活性 | ≥10.0 units/mg pro | ≥170 USP units/mg pro |
切割位點 | 特異性識別和切割Arg-Arg、Lys-Arg等雙堿性氨基酸羧基端肽鍵 | 專一水解蛋白質C-末端堿性氨基酸（賴氨酸、精氨酸、組氨酸）的氨基端 |
產品應用 | 1.多肽藥物生產中的工藝酶切。 2.蛋白質的酶解和肽圖分析、測序等。 | 1. 重組胰島素及其類似物的生產。 2. 蛋白質C-末端氨基酸的測定。 3. 蛋白質C-末端組氨酸標簽的去除。 4. 其他重組多肽類物質的生產。 5. 某些特殊化合物的酶促合成。 |
Kex2酶搭配羧肽酶B：串聯表達工藝需求，酶切后的司美格魯肽中間體產量高
ISO認證超潔凈分子酶生產基地-UCF.ME，基地配備工業級AKTA純化與理化分析設備、百升級高密度發酵機組、萬級標準潔凈車間和自動化生產線。擁有 5L、10L、30L、100L、500L 和 1,500L 等不同規格的發酵純化系統，在分子酶產業化領域具備從 5L 到 1,500L 的逐級放大生產能力，可充分滿足下游客戶在研發、中試與大規模生產等不同階段的核心酶原料需求。
產品名稱 | 貨號 | 規格 | 目錄價/元 |
Recombinant Enterokinase, His, Expressed in Yeast 酵母表達重組腸激酶(His標簽) | 20395ES60/76/90 | 100 U/500 U /5000 U | 425/1245/6745 |
Enterokinase,Recombinant,Expressed in E.coli 大腸桿菌表達重組腸激酶(不帶標簽) | 20401ES60/76/90 | 100 U/500 U /5000 U | 425/1245/6745 |
Cleavage Control Protein（Enterokinase） 腸激酶酶切陽性底物 | 20391ES03/11 | 1 mg/4 mg | 395/795 |
Recombinant Kex2 Protease, Expressed in Yeast 酵母表達重組雙堿性內切酶 | 20418ES60 | 100 μg | 1945 |
Recombinant CPB, Expressed in E.coli 大腸桿菌表達重組羧肽酶B | 20417ES03/10 | 1 mg/10 mg | 735/2285 |
產品名稱 | 貨號 | 規格 | 目錄價/元 |
Endo H糖苷內切酶H | 20414ES92/97 | 10000 U/ 50000 U | 585/2195 |
