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中科院研究合成可用于腫瘤特異性蛋白降解和乳腺癌精準(zhǔn)治療的高分子蛋白降解劑
2022年07月29日 11:34:01 來源：化工儀器網(wǎng) 作者：楊 點(diǎn)擊量：4213

研究證明了該生物正交的POLY-PROTAC納米粒聯(lián)合光動(dòng)力治療可有效激活凋亡蛋白caspase-3，從而實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤作用。該研究提出了特異性遞送PROTAC分子至腫瘤部位的通用型納米平臺(tái)，并證實(shí)了其抗腫瘤潛能。

　　【化工儀器網(wǎng) 項(xiàng)目成果】蛋白質(zhì)約占人體全部質(zhì)量的18%，是組成人體一切細(xì)胞、組織的重要成分。人體內(nèi)蛋白質(zhì)的種類很多，性質(zhì)、功能各異，在體內(nèi)不斷進(jìn)行代謝與更新。根據(jù)《人類蛋白質(zhì)圖譜》，5068 種蛋白質(zhì)與疾病有已知關(guān)聯(lián)。
 
　　蛋白質(zhì)的降解在細(xì)胞的生理活動(dòng)中發(fā)揮著極其重要的作用，例如將蛋白質(zhì)降解后，成為小分子的氨基酸，并被循環(huán)利用；處理錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)以及多余組分，使之降解，以防機(jī)體產(chǎn)生錯(cuò)誤應(yīng)答。比如腫瘤以及部分神經(jīng)退化性疾病的發(fā)生，就是由于蛋白降解系統(tǒng)紊亂所引起的。
 
　　蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimeras，PROTACs)可高效降解蛋白質(zhì)從而實(shí)現(xiàn)多種疾病治療，受到廣泛關(guān)注。盡管前景看好，但傳統(tǒng)PROTAC小分子的藥代動(dòng)力學(xué)行為并不理想，且缺乏腫瘤特異性，其持續(xù)保持的高效催化降解特性會(huì)不可控降解正常組織部位POI蛋白，導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用，限制了臨床應(yīng)用。因此，精準(zhǔn)遞送PROTAC分子至腫瘤部位并有效降解瘤內(nèi)目標(biāo)蛋白，對(duì)于開發(fā)PROTAC抗腫瘤藥物至關(guān)重要。
 
　　近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所于海軍課題組與同濟(jì)大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、華東師范大學(xué)合作，在于海軍課題組前期發(fā)展的多種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的智能遞藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)上(Adv Mater, 2020. 1907210；Adv Mater 2021, 2101155；Adv Mater, 2021, 2102668)，創(chuàng)新性提出了一種聚合物化PROTAC(POLY-PROTAC)納米治療策略，實(shí)現(xiàn)了腫瘤特異性PROTAC遞送和蛋白降解。該成果展示了POLY-PROTAC精準(zhǔn)降解目標(biāo)蛋白以及基于PROTAC的高效腫瘤治療前景。
 
　　為實(shí)現(xiàn)PROTAC的精準(zhǔn)腫瘤遞送，研究合成了系列基于von Hipel-Lindau(VHL)配體的小分子PROTACs，而后通過共價(jià)的可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合(RAFT)將含有二硫鍵修飾的前體PROTACs連接在兩親性的高分子聚合物上。該高分子聚合物可自組裝形成均一穩(wěn)定的納米粒，且具有腫瘤細(xì)胞外酶環(huán)境，胞內(nèi)酸環(huán)境和還原環(huán)境的響應(yīng)性，從而該納米粒可實(shí)現(xiàn)腫瘤組織的特異性聚集和高效滲透。
 
　　研究證明了該生物正交的POLY-PROTAC納米粒聯(lián)合光動(dòng)力治療可有效激活凋亡蛋白caspase-3，從而實(shí)現(xiàn)高效抗腫瘤作用。該研究提出了特異性遞送PROTAC分子至腫瘤部位的通用型納米平臺(tái)，并證實(shí)了其抗腫瘤潛能。
 
　　相關(guān)論文Engineered bioorthogonal POLY-PROTAC nanoparticles for tumour-specific protein degradation and precise cancer therapy于近日發(fā)表在《自然-通訊》(Nature Communications)上。
 
　　參考來源：中國科學(xué)院
 

 

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